Потеря GATA6 помогает раку кишечника распространяться в печень

Исследование показало, что главную роль могут играть не новые мутации, а потеря клетками своей «памяти» о том, кем они должны быть.

Исследование показало, что потеря GATA6 усиливает способность клеток колоректального рака образовывать метастазы в печени, почти не влияя на рост первичной опухоли.

Опасность колоректального рака начинается не там, где возникает опухоль

Колоректальный рак остается одной из ведущих причин смертности от онкологических заболеваний во всем мире. Однако в большинстве случаев угрозу жизни представляет не сама опухоль в кишечнике, а ее способность распространяться в другие органы.

Наиболее частой мишенью становится печень. Именно печеночные метастазы являются основной причиной смерти пациентов с колоректальным раком. После их появления возможности лечения существенно сокращаются, а прогноз значительно ухудшается.

Несмотря на десятилетия исследований, ученым так и не удалось найти универсальную генетическую мутацию, которая объясняла бы, почему одни опухоли дают метастазы, а другие — нет.

Новое исследование специалистов Weill Cornell Medicine и Массачусетского технологического института предлагает совершенно иной взгляд на эту проблему.

Не новые мутации, а потеря клеточной идентичности

Долгое время считалось, что развитие метастазов определяется накоплением новых мутаций в опухолевых клетках.

Однако многочисленные исследования показали, что генетический профиль первичной опухоли и ее метастазов часто остается удивительно похожим. Это заставило ученым искать другие механизмы.

Если упростить, последовательность ДНК остается неизменной, но клетка начинает использовать свои гены совершенно иначе. Именно такие изменения способны кардинально изменить ее поведение.

Исследователи обнаружили, что одним из главных регуляторов этого процесса является белок GATA6.

Белок, который не дает клеткам «забыть», кем они являются

В здоровом кишечнике каждая клетка выполняет строго определенную функцию.

Поддерживать эту специализацию помогает транскрипционный фактор GATA6. Он контролирует работу множества генов, сохраняя нормальную программу развития кишечных клеток.

Авторы исследования обнаружили, что в опухолях, уже распространившихся в печень, уровень GATA6 значительно снижен по сравнению с первичной опухолью.

Более того, низкая экспрессия этого белка была связана с худшими клиническими исходами. Это позволило предположить, что потеря GATA6 становится своеобразным «молекулярным переключателем», переводящим опухоль в состояние, благоприятное для образования метастазов.

Как ученые наблюдали рождение метастазов

Обычно исследователи получают образцы уже сформировавшихся метастазов. Но к этому моменту основные события уже произошли, поэтому понять, что именно запустило распространение опухоли, крайне сложно.

Чтобы увидеть процесс практически с самого начала, ученые создали необычную экспериментальную модель.

Они выращивали трехмерные органоиды — миниатюрные копии опухоли — из метастазов печени. Затем пересаживали их в толстую кишку лабораторных мышей, позволяли вновь образоваться метастазам, после чего повторяли цикл несколько раз.

Такая последовательная «эволюция» дала возможность проследить, какие изменения действительно делают опухоль все более агрессивной.

Опухолевые клетки словно возвращаются в эмбриональное состояние

Самым важным открытием стала так называемая мультилинейная пластичность. После исчезновения GATA6 клетки переставали вести себя как зрелые клетки кишечника.

Вместо этого они включали генетические программы, характерные для эмбрионального развития. Иными словами, опухоль словно заставляла клетки «омолодиться».

Такое состояние делает клетки значительно более гибкими. Они легче отделяются от первичной опухоли, лучше переносят путешествие по кровеносным сосудам, успешнее избегают иммунной системы и быстрее приспосабливаются к новым условиям в печени.

Интересно, что похожие программы организм использует при восстановлении тканей после повреждений. Получается, рак использует нормальные механизмы регенерации в своих интересах.

Момент осознания: опухоль становится опаснее не потому, что меняет ДНК

Именно здесь исследование предлагает наиболее необычный взгляд на проблему. Долгое время считалось, что главным двигателем метастазирования становятся новые мутации. Однако авторы показали другую картину.

Опухолевые клетки могут стать значительно опаснее, даже если их ДНК практически не изменилась. Достаточно изменить работу существующих генов.

По сути, опухоль не приобретает новые «инструменты», а начинает совершенно иначе использовать те, которые уже были заложены природой. Именно этот механизм может объяснять, почему попытки найти единственную «мутацию метастазирования» долгое время оставались безуспешными.

Почему исчезновение LGR5 оказалось настолько важным

Исследователи также обнаружили характерное изменение состава опухоли. По мере снижения уровня GATA6 увеличивалось количество клеток без маркера LGR5.

Предыдущие исследования уже показывали, что именно LGR5-отрицательные клетки обладают особенно высокой способностью образовывать метастазы в печени. Новая работа впервые связывает этот переход непосредственно с потерей GATA6.

Дополнительно ученые выяснили, что потеря GATA6 активирует сразу несколько опасных программ развития клетки, включая эмбриональные и базально-плоскоклеточные состояния. Этот процесс сопровождается изменением структуры хроматина, повышением уровня H3K27ac и подавлением активности другого важного регулятора — HNF4A.

Самое неожиданное открытие исследования

Одним из наиболее удивительных результатов оказалось то, что удаление GATA6 практически не влияло на рост первичной опухоли. При этом количество и размеры метастазов печени у лабораторных животных значительно возрастали.

Это означает, что скорость роста опухоли и ее способность распространяться могут регулироваться разными биологическими механизмами. Следовательно, даже относительно небольшая опухоль потенциально может обладать высоким риском метастазирования.

Что это может изменить в диагностике

Авторы считают, что уровень GATA6 способен стать новым биомаркером риска. Если дальнейшие исследования подтвердят результаты, анализ экспрессии этого белка сможет помочь врачам заранее определить пациентов с наиболее высоким риском развития метастазов.

Это позволит выбирать более интенсивное наблюдение, раньше начинать системное лечение или применять более агрессивную хирургическую тактику.

Можно ли остановить этот процесс

Исследование также указывает на новое направление разработки противоопухолевых препаратов. Теоретически лекарства могли бы препятствовать потере клеточной идентичности или блокировать переход опухоли в высокопластичное состояние.

Однако ученые подчеркивают, что создать подобные препараты будет непросто. Многие из тех же биологических механизмов необходимы организму для нормального заживления ран и восстановления тканей. Поэтому будущая терапия должна будет действовать максимально избирательно, не нарушая естественные процессы регенерации.

Следующим этапом исследований станет поиск уязвимых мест именно у опухолевых клеток с дефицитом GATA6, а также изучение того, какую роль в этом процессе играют клетки иммунной системы и микроокружение печени.