Почему обычные пищевые соединения могут сделать лечение болезни Альцгеймера безопаснее

Новое исследование показало, как комбинация антител с производными ресвератрола и куркумина может усилить защиту мозга без увеличения дозы препаратов

Двусторонняя атака на белковые бляшки снижает токсичность терапии Альцгеймера без увеличения дозировок моноклональных антител.

Болезнь Альцгеймера остается одной из самых сложных задач современной медицины

Несмотря на десятилетия исследований, болезни Альцгеймера по-прежнему остается наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. Заболевание развивается постепенно: сначала ухудшается память, затем страдают мышление, речь, способность принимать решения и выполнять привычные действия.

Одним из главных биологических признаков болезни считается накопление в головной мозге белка бета-амилоида. Его отдельные молекулы начинают соединяться между собой, формируя сначала небольшие токсичные агрегаты, а затем плотные амилоидные бляшки. Именно эти структуры рассматриваются как один из факторов повреждения нервных клеток.

Поэтому в последние годы появились препараты нового поколения — моноклональные антитела, которые способны распознавать амилоид и помогать иммунной системе удалять его из мозга. Однако даже самые современные антиамилоидные препараты не являются идеальным решением.

Почему эффективное лечение сопровождается серьезными рисками

Сегодня одобрены несколько моноклональных антител, включая адуканумаб и леканемаб. Они способны замедлять прогрессирование заболевания на ранних стадиях, однако их применение сопровождается хорошо известной проблемой — развитием так называемых ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities).

Проще говоря, при лечении у части пациентов могут возникать изменения, выявляемые на магнитно-резонансной томографии: отек мозга или небольшие кровоизлияния. Именно поэтому пациенты проходят регулярный контроль с помощью МРТ, а подбор терапии требует особой осторожности.

Главная идея исследователей состояла в том, чтобы попытаться сохранить эффективность антител, одновременно уменьшив необходимую дозировку. Если антител потребуется меньше, то теоретически может снизиться и вероятность подобных осложнений. Именно здесь начинается самая интересная часть исследования.

Вместо поиска нового лекарства ученые решили объединить уже известные механизмы

Исследователи из Школы фармации Университета Ватерлоо предположили, что разные препараты могут воздействовать на амилоид не одинаково, а дополнять друг друга. В качестве партнеров для антител они выбрали две небольшие молекулы — ресвератрол и куркумин.

Ресвератрол известен прежде всего как природный полифенол, встречающийся в винограде, ягодах и арахисе. Куркумин — основной биологически активный компонент куркумы. Важно понимать: ученые выбрали эти соединения вовсе не потому, что они являются «натуральными». Их интересовало другое. Ранее было показано, что обе молекулы способны вмешиваться в процесс образования амилоидных агрегатов и одновременно обладают противовоспалительными свойствами. Возник вопрос: что произойдет, если объединить их с уже существующими антителами?

Вот как сработала комбинация

Авторы изучали образование агрегатов белка Aβ42 — одной из наиболее токсичных форм бета-амилоида. Антитела сами по себе снижали образование фибрилл примерно на 50–71%.

Однако при добавлении ресвератрола или куркумина степень подавления образования амилоидных структур возрастала до 89–97%. Иными словами, оба механизма работали совместно значительно эффективнее, чем каждый по отдельности.

Электронная микроскопия подтвердила, что после комбинированного воздействия количество сформировавшихся амилоидных волокон действительно резко уменьшалось.

Ключевой момент исследования оказался еще интереснее

Одного лишь уменьшения количества амилоида было бы недостаточно. Любая новая комбинация должна оставаться безопасной для нервных клеток. Поэтому исследователи проверили действие терапии на культуре нейронов гиппокампа мышей.

Комбинации антител с малыми молекулами не проявляли токсичности для клеток и одновременно лучше защищали их от повреждения, вызванного амилоидом, чем применение одних только антител. Компьютерное моделирование помогло объяснить, почему возникает такой эффект.

Почему два препарата оказываются сильнее одного

Представьте длинную веревку, которая начинает спутываться в плотный узел. Если пытаться распутывать его только с одной стороны, задача оказывается сложной. Но если одновременно воздействовать сразу в нескольких местах, вероятность остановить образование узла становится значительно выше. Именно это, по-видимому, происходит и с амилоидом.

Моделирование показало, что моноклональные антитела преимущественно связываются с наружными участками амилоидных агрегатов, тогда как ресвератрол и куркумин взаимодействуют с внутренними областями структуры. Получается своеобразная «двусторонняя атака», при которой разные молекулы не конкурируют между собой, а усиливают общий эффект. Именно этот механизм авторы считают главным объяснением обнаруженного аддитивного действия.

Почему исследование не означает, что нужно покупать куркумин или ресвератрол

Это самый важный вывод для практики. Авторы исследования специально подчеркивают: результаты не означают, что прием пищевых добавок способен предотвратить болезнь Альцгеймера или заменить современную терапию.

Причина проста. Количество ресвератрола или куркумина, которое человек получает с пищей или обычными добавками, слишком мало, чтобы создать необходимые концентрации в головном мозге. Кроме того, обе молекулы плохо проходят через гематоэнцефалический барьер — естественную защиту мозга. Для достижения исследуемых концентраций потребовались бы дозы, которые могут оказаться небезопасными.

Поэтому речь идет не о пищевых добавок, а о создании новых лекарственных молекул, которые сохранят полезные свойства ресвератрола и куркумина, но смогут гораздо эффективнее проникать в ткани мозга.

Исследование открывает новое направление в терапии болезни Альцгеймера

На протяжении многих лет разработка препаратов против болезни Альцгеймера строилась преимущественно вокруг поиска одного максимально эффективного средства. Работа исследователей из Университета Ватерлоо предлагает другую стратегию.

Она напоминает подход, давно применяемый в онкологии, кардиологии и лечении ВИЧ-инфекции, где комбинация нескольких препаратов часто оказывается эффективнее монотерапии. Если будущие исследования подтвердят результаты на животных моделях и затем в клинических испытаниях, врачи потенциально смогут использовать меньшие дозы антител при сохранении терапевтического эффекта. Это может повысить безопасность лечения и сделать его более переносимым для пациентов.

Пока это лишь лабораторное доказательство концепции. До появления новых комбинированных препаратов пройдет еще несколько этапов разработки. Но сама идея выглядит весьма перспективной, поскольку меняет не только выбор молекул, но и философию лечения болезни Альцгеймера.