Как DT-109 остановил жировую болезнь печени через кишечник

Исследование показало, что экспериментальный препарат DT-109 разрывает опасную цепочку «кишечник — бактерии — аммиак — печень», обращая вспять тяжелую форму жировой болезни печени у животных.

Возможно, болезнь печени начинается вовсе не в печени

Когда говорят о жировой болезни печени, большинство представляет себе накопление жира внутри печеночных клеток. Это действительно происходит. Но по мере развития заболевания картина становится намного сложнее.

Самая тяжелая форма заболевания сегодня называется MASH — metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Это воспалительная стадия жировой болезни печени, которая может привести к циррозу, печеночной недостаточности и раку печени.

До сих пор основное внимание уделялось нарушениям обмена веществ, инсулинорезистентности, ожирению и самому воспалению печени. Новая работа предлагает посмотреть на проблему с другой стороны.

Авторы показали, что одним из первых звеньев патологической цепочки может быть кишечник.

Ключевой момент оказался неожиданным

Исследователи обнаружили, что при MASH резко увеличивается количество бактерии Clostridium perfringens.

Эта бактерия известна давно. Она может вырабатывать большое количество аммиака при расщеплении белков.

Сам по себе аммиак хорошо известен врачам. Обычно его связывают с тяжелыми заболеваниями печени, когда орган уже не способен нормально обезвреживать токсичные вещества.

Но здесь ученые показали другую картину.

Оказывается, проблема может начинаться еще в кишечнике.

Как кишечник начинает вредить печени

Если представить кишечник как очень плотную защитную стену, то аммиак постепенно начинает эту стену разрушать.

Повышение концентрации аммиака повреждает клетки кишечного эпителия и ослабляет так называемый кишечный барьер.

После этого через стенку кишечника начинают легче проникать:

• бактериальные токсины;
• компоненты микробов;
• воспалительные молекулы;
• сам аммиак.

Все эти вещества попадают в воротную вену и затем — прямо в печень.

Именно здесь запускается следующий этап заболевания.

Вот что происходит дальше

Авторы обнаружили необычный иммунный механизм.

Попадающие из кишечника вещества активируют особую популяцию CD8+ Т-лимфоцитов — клеток иммунной системы, которые обычно уничтожают вирусы и опухолевые клетки.

Однако при MASH эти клетки начинают работать против собственной печени.

Исследование показало, что аммиак стимулирует активность белка FosB, который усиливает образование молекулы CCL5.

CCL5 действует как химический сигнал, привлекающий еще больше иммунных клеток и усиливающий воспаление.

Проще говоря, кишечник запускает цепную реакцию, которая постепенно превращает иммунную защиту в источник повреждения печени.

Именно здесь исследование меняет привычное представление

Самым интересным открытием стало то, что DT-109 практически не действует непосредственно на иммунные клетки.

Вместо этого препарат вмешивается намного раньше.

Он:

• уменьшает количество Clostridium perfringens;
• снижает образование аммиака;
• восстанавливает кишечный барьер;
• уменьшает проникновение токсинов в кровь;
• тем самым предотвращает воспаление печени.

То есть лечение воздействует не на последствия болезни, а на одно из самых ранних звеньев патологического процесса.

Почему результаты выглядят особенно убедительно

Исследование проводилось не только на мышах.

Авторы использовали также нечеловекообразных приматов — модель, значительно более близкую к человеку по строению печени и составу кишечной микробиоты.

У животных после лечения наблюдались:

• уменьшение воспаления печени;
• снижение выраженности фиброза;
• восстановление кишечного барьера;
• уменьшение количества CD8+ Т-клеток в печени;
• снижение уровня воспалительных молекул;
• уменьшение концентрации аммиака в кишечнике, крови и печени.

Кроме того, исследователи проанализировали образцы пациентов с MASH и обнаружили повышенное содержание Clostridium perfringens, гена NirA, связанного с образованием аммиака, а также повышение уровня CCL5 по сравнению со здоровыми людьми. Это не доказывает эффективность препарата у человека, но показывает, что обнаруженный механизм может иметь клиническое значение.

Это не просто еще один препарат для печени

DT-109 представляет собой небольшой трипептид на основе глицина.

Ранее эта же группа уже показывала, что соединение влияет на обмен жиров, синтез глутатиона и атеросклероз.

Теперь добавился еще один возможный механизм — воздействие на микробиоту кишечника.

Если дальнейшие исследования подтвердят результаты, препарат сможет одновременно влиять сразу на несколько процессов:

• кишечную микробиоту;
• образование аммиака;
• воспаление;
• иммунную активацию;
• повреждение печени.

Такой подход заметно отличается от уже существующих препаратов, которые в основном воздействуют на обмен веществ или воспаление.

Пока рано говорить о новом лечении

Несмотря на впечатляющие результаты, важно помнить об ограничениях.

Исследование выполнено преимущественно на животных моделях. Хотя авторы использовали также человеческие образцы тканей и крови, эффективность самого DT-109 у пациентов пока не доказана.

Кроме того, препарат связан с коммерческой разработкой. Университет Мичигана запатентовал DT-109 и лицензировал его компании Diapin Therapeutics. Несколько авторов исследования являются изобретателями соединения и имеют финансовые интересы, что подробно раскрыто в публикации. Именно поэтому особенно важны независимые клинические исследования.

Следующим этапом должны стать полноценные клинические испытания, которые покажут, безопасен ли препарат и способен ли он действительно помогать людям с MASH.