Как блокада IL1RAP может ослабить защиту рака поджелудочной железы

Исследование показало, что блокирование белка IL1RAP может разрушить защитное микроокружение опухоли и повысить эффективность уже существующих методов лечения.

Главная проблема — не только сама опухоль

Если представить опухоль как крепость, то раковые клетки — лишь ее жители.

Вокруг них находится целая инфраструктура:

• Плотная соединительная ткань: выраженный фиброз, мешающий проникновению препаратов;
• Фибробласты: специфические клетки, создающие этот жесткий каркас;
• Иммунные клетки: структуры, которые вместо борьбы с опухолью начинают помогать ей;
• Воспалительные сигналы: многочисленные биологические пути, поддерживающие работу всей этой системы.

Именно поэтому рак поджелудочной железы настолько плохо отвечает на лечение. Даже если химиотерапия повреждает часть опухоли, окружающая среда помогает оставшимся клеткам восстановиться и продолжить рост.

За последние годы появились препараты против некоторых мутаций KRAS, но они подходят далеко не всем пациентам. Поэтому исследователи ищут способы сделать эффективнее уже существующие схемы лечения.

Что такое IL1RAP и почему ученые обратили на него внимание

IL1RAP (Interleukin-1 Receptor Accessory Protein) — это не белок, который непосредственно вызывает рак.

Скорее, это общий «передатчик сигнала».

Многие воспалительные молекулы используют именно его, чтобы передавать команды между клетками. Если убрать такого посредника, одновременно нарушается работа сразу нескольких воспалительных путей.

Проще говоря, вместо того чтобы выключать десятки отдельных переключателей, исследователи пытаются отключить один центральный распределительный узел.

Именно это оказалось особенно важным при раке поджелудочной железы.

Опухоль оказывается одновременно воспаленной и защищенной

Один из самых интересных выводов исследования связан с тем, что опухоль может выглядеть очень воспаленной, но при этом практически не подвергаться атаке иммунной системы.

На первый взгляд это кажется противоречием.

Обычно воспаление ассоциируется с активной работой иммунитета.

Однако здесь происходит обратное.

Внутри опухоли действительно присутствует множество воспалительных сигналов, но они привлекают главным образом клетки, которые подавляют противоопухолевый иммунный ответ. В результате Т-лимфоциты — главные клетки, способные уничтожать опухоль, становятся менее активными или вообще не могут проникнуть внутрь ткани.

Именно здесь находится ключевой механизм устойчивости заболевания.

Что обнаружили исследователи

Авторы объединили несколько независимых источников данных:

• Результаты клинических исследований;
• Анализ отдельных клеток опухоли (single-cell RNA sequencing);
• Эксперименты на животных моделях;
• Образцы тканей пациентов.

Выяснилось, что высокий уровень IL1RAP характерен сразу для нескольких компонентов опухоли: самих раковых клеток, иммунных клеток и опухолеассоциированных фибробластов.

Особенно интересно, что высокая активность IL1RAP чаще встречалась у опухолей, плохо отвечавших на химиотерапию.

Самый неожиданный момент исследования

Исследователи не пытались напрямую уничтожить опухолевые клетки. Вместо этого они изменяли окружающую их среду.

После блокирования IL1RAP происходило сразу несколько изменений:

• Иммуносупрессия: уменьшалось количество иммунных клеток, подавляющих локальный иммунитет;
• Фиброз: снижалось образование плотной фиброзной ткани;
• Т-лимфоциты: внутрь опухоли проникало больше активных защитных клеток.

Именно здесь происходит главный поворот понимания биологии опухолевого процесса.

Почему это может усилить действие уже существующих препаратов

В онкологии давно существует проблема так называемых «холодных» опухолей. Это опухоли, на которые плохо действуют современные иммунотерапевтические препараты, поскольку иммунные клетки практически не могут до них добраться.

Рак поджелудочной железы считается одним из самых ярких примеров такого заболевания.

Авторы исследования предполагают, что блокирование IL1RAP может сделать микроокружение опухоли более «открытым» для иммунной системы. Если эта гипотеза подтвердится, уже существующие схемы химиотерапии и иммунотерапии смогут работать значительно лучше.

Что показали эксперименты

В экспериментах на мышах применение аналога антитела против IL1RAP:

• Рост: стабильно замедляло развитие и рост опухоли;
• Фиброз: значительно уменьшало выраженность фиброза;
• Т-клетки: увеличивало проникновение защитных Т-клеток.

Когда блокаду IL1RAP объединили с химиотерапией и ингибитором PD-1, продолжительность жизни животных оказалась выше, чем при использовании только стандартной комбинированной терапии.

Важно понимать, что это доклинические результаты. Они демонстрируют биологический механизм, но еще не доказывают аналогичный эффект у людей.

Почему следующим шагом станет лечение до операции

Исследователи уже готовят клиническое исследование, в котором препарат против IL1RAP будут назначать пациентам перед хирургическим удалением опухоли. Такой подход называется неоадъювантной терапией.

Он интересен тем, что позволяет сравнить биопсию, взятую до лечения, с опухолью после операции. Это даст возможность увидеть, действительно ли лечение изменило иммунный состав опухоли, уровень воспаления, выраженность фиброза и работу сигнальных путей.

Подобные исследования помогают понять не только работает ли новый подход, но и почему он помогает одним пациентам лучше, чем другим.

Пока это не новый стандарт лечения

Несмотря на многообещающие результаты, говорить о новом методе лечения пока рано. Исследование показывает перспективную биологическую мишень и объясняет механизм, который может повышать устойчивость опухоли к терапии. Однако эффективность такого подхода должна быть подтверждена в клинических исследованиях с участием пациентов.

Кроме того, остается открытым вопрос, какие именно больные смогут получить наибольшую пользу от блокирования IL1RAP.