Талидомид открывает путь к первой лекарственной терапии сосудистых мальформаций ЦНС

Перепрофилирование талидомида открывает путь к первой лекарственной терапии артериовенозных мальформаций ЦНС

От хирургической проблемы — к поиску лекарственного решения

Спорадические артериовенозные мальформации центральной нервной системы (ЦНС) представляют собой врожденные сосудистые аномалии, при которых артерии напрямую соединяются с венами, минуя капиллярную сеть. В результате формируются сосудистые клубки с высоким кровотоком, значительно повышающие риск внутричерепных кровоизлияний, геморрагического инсульта, судорог и стойких неврологических нарушений.

Сегодня лечение основано преимущественно на микрохирургии, эндоваскулярной эмболизации и стереотаксической радиохирургии. Эти методы способны обеспечить хороший результат, однако подходят далеко не всем пациентам. Особенно сложной остается терапия крупных, глубоко расположенных или множественных мальформаций, где риск вмешательства может превышать ожидаемую пользу.

Именно поэтому поиск лекарственного подхода к лечению подобных сосудистых аномалий остается одной из наиболее сложных задач сосудистой нейрохирургии.

Новая модель заболевания позволила найти неожиданного кандидата

Группа исследователей из больницы Сюаньу Столичного медицинского университета (Xuanwu Hospital, Capital Medical University) решила одну из ключевых проблем области — отсутствие адекватной экспериментальной модели заболевания.

Авторы разработали мышиную модель спорадической артериовенозной мальформации головного мозга, основанную на мутации KRASG12V, которая ранее была обнаружена у пациентов с данным заболеванием. Полученная модель воспроизводила практически все основные особенности человеческой патологии:

• питающие артерии;
• сосудистый клубок (нидус);
• дренирующие вены;
• патологические артериовенозные шунты;
• кровоизлияния;
• снижение прочности сосудистой стенки;
• дефицит поддерживающих сосуд клеток.

После сравнения транскриптомных профилей человеческих и экспериментальных мальформаций исследователи использовали платформу Connectivity Map для поиска уже зарегистрированных препаратов, способных обратить патологические молекулярные изменения.

Одним из наиболее перспективных кандидатов оказался талидомид.

Талидомид не разрушал сосуды, а делал их более зрелыми

Полученные результаты оказались особенно интересными, поскольку механизм действия препарата отличался от большинства существующих антиангиогенных подходов.

В эксперименте талидомид:

• повышал выживаемость животных;
• замедлял рост мальформаций;
• уменьшал количество кровоизлияний;
• снижал патологическую скорость кровотока;
• улучшал неврологические показатели;
• восстанавливал покрытие сосудов перицитами и другими поддерживающими клетками.

ANGPT2 может стать новой терапевтической мишенью

Одним из наиболее значимых результатов исследования стало описание предполагаемого механизма действия.

Авторы установили, что талидомид снижает экспрессию ангиопоэтина-2 (ANGPT2) — белка, который играет важную роль в нарушении взаимодействия между эндотелием и поддерживающими сосудистыми клетками.

Дополнительный эксперимент подтвердил гипотезу: применение нейтрализующего антитела против ANGPT2 обеспечивало терапевтический эффект, сопоставимый с действием талидомида.

Это означает, что ANGPT2 может стать самостоятельной терапевтической мишенью для будущих препаратов против сосудистых мальформаций.

Первые клинические результаты выглядят многообещающими

Для оценки клинической применимости исследователи провели пилотное одноцентровое исследование у пациентов со спорадическими артериовенозными мальформациями головного или спинного мозга, которым не подходили инвазивные методы лечения.

В анализ вошли 28 пациентов, завершивших терапию и контрольную цифровую субтракционную ангиографию.

Полученные результаты выглядят обнадеживающими:

• прогрессирования заболевания не зарегистрировано;
• у 11 пациентов размеры мальформации оставались стабильными;
• у 17 пациентов отмечено уменьшение сосудистых изменений;
• у части больных уменьшились размеры сосудистого клубка, питающих артерий, дренирующих вен и сопутствующих аневризм.

Нежелательные явления ограничивались легкой и средней степенью тяжести. Случаев токсичности 3-й степени и выше зарегистрировано не было. При этом авторы подчеркивают, что исследование было однофакторным, без контрольной группы, с небольшим числом участников и относительно коротким периодом наблюдения, поэтому говорить о доказанной эффективности пока преждевременно.

История талидомида вновь демонстрирует потенциал перепрофилирования препаратов

История талидомида остается одной из самых трагичных страниц мировой фармацевтики.

Молекула была синтезирована немецкой компанией Chemie Grünenthal в 1954 году и с 1957 года широко применялась как седативное средство и препарат против утренней тошноты у беременных. Позже выяснилось, что лекарство обладает выраженным тератогенным действием. По различным оценкам, во всем мире родилось около 10 тыс. детей с тяжелыми врожденными пороками развития конечностей, что привело к его отзыву с рынка и кардинальному пересмотру требований к оценке безопасности лекарств.

Однако спустя десятилетия были открыты его иммуномодулирующие и антиангиогенные свойства. Сегодня талидомид применяется под жестким контролем программ предупреждения беременности при лечении осложнений лепры и множественной миеломы.

Нынешняя работа демонстрирует еще один пример того, насколько перспективным может быть перепрофилирование давно известных молекул для терапии редких заболеваний.

Почему эта работа заслуживает внимания российского фармрынка

Хотя талидомид в России не зарегистрирован, исследование представляет интерес сразу по нескольким направлениям.

Во-первых, оно подтверждает растущий интерес мировой науки к перепрофилированию давно известных препаратов, позволяющему существенно сократить сроки разработки новых методов лечения.

Во-вторых, исследование усиливает внимание к сигнальному пути ANGPT2 как потенциальной терапевтической мишени. В дальнейшем это может стимулировать разработку новых селективных препаратов с лучшим профилем безопасности.

Наконец, работа демонстрирует изменение подхода к лечению сосудистых мальформаций: вместо исключительно механического удаления патологических сосудов появляется возможность их фармакологической стабилизации. Если результаты будут подтверждены в крупных рандомизированных исследованиях, это может изменить стратегию ведения пациентов, которым ранее могли предложить лишь наблюдение или высокорисковые вмешательства.

Следует также учитывать, что в российской онкогематологии уже используются структурные аналоги талидомида — леналидомид и помалидомид, что отражает накопленный мировой опыт безопасного применения производных этого класса при строгом контроле риска беременности.