Ученые нашли способ снова сделать ванкомицин смертельным для супербактерий

Новый подход не создает очередной антибиотик — он помогает старому снова работать против устойчивых бактерий

Почему устойчивость к антибиотикам становится все большей проблемой

Антибиотикорезистентность сегодня считается одной из главных угроз современной медицине. Когда бактерии перестают реагировать на лечение, опаснее становятся не только инфекции сами по себе.

Под угрозой оказываются операции, трансплантация органов, лечение онкологических заболеваний, интенсивная терапия и многие другие медицинские процедуры, где антибиотики защищают пациентов от осложнений.

Одним из наиболее проблемных возбудителей считается Enterococcus faecium. Особенно опасны его варианты, устойчивые к ванкомицину (VREfm — vancomycin-resistant Enterococcus faecium), которые широко распространены в больницах и нередко вызывают тяжелые внутрибольничные инфекции.

Вместо нового антибиотика — помощник для старого

Большинство разработок последних лет направлены на поиск совершенно новых антибиотиков.

Однако существует и другой путь.

Так называемые антибиотические адъюванты сами практически не убивают бактерии. Их задача — отключить механизмы защиты микробов, чтобы уже существующий антибиотик вновь смог выполнять свою работу.

Именно эту идею проверяли авторы нового исследования.

Ключевой механизм оказался совсем не там, где его ожидали

Ученые сосредоточились на белке SagA.

Это фермент, который участвует в постоянной перестройке клеточной стенки бактерии.

На первый взгляд кажется странным: зачем бактерии непрерывно «ремонтировать» собственную стенку?

На самом деле клеточная стенка — не статичная броня. Во время роста и деления ее приходится постоянно разрезать, перестраивать и снова собирать. SagA выполняет часть этой работы, помогая клеткам нормально разделяться после размножения и обновлять структуру защитной оболочки.

Именно здесь происходит главный поворот исследования

Авторы обнаружили неожиданную закономерность.

Если отключить SagA — генетически или с помощью специально подобранной молекулы, — бактерия начинает хуже перестраивать свою клеточную стенку.

Именно тогда ванкомицин получает возможность значительно эффективнее связываться со своей мишенью.

Проще говоря, устойчивость оказывается не абсолютной. Бактерия сохраняет гены устойчивости, но становится гораздо более уязвимой из-за нарушения собственной «архитектуры» клеточной стенки. Это делает антибиотик снова эффективным.

Маленькая молекула вернула антибиотику утраченную силу

Для блокирования SagA исследователи использовали экспериментальную молекулу pghi-4.

Она относится к классу β-хлоралкенилсульфонилфторидов и необратимо связывается с активным центром фермента, выключая его работу. Авторы описывают ее как первый представитель нового класса ингибиторов ферментов семейства NlpC/P60.

Результат оказался впечатляющим.

При совместном применении pghi-4 и ванкомицина минимальная подавляющая концентрация антибиотика против устойчивых штаммов E. faecium снижалась до 8 раз по сравнению с использованием одного ванкомицина. Иными словами, для достижения антибактериального эффекта требовалось значительно меньше препарата.

Эффект подтвердился не только в пробирке

Авторы не ограничились лабораторными культурами бактерий.

Они протестировали комбинацию на различных клинических изолятах VREfm, полученных от пациентов, а также в моделях инфекции у мышей.

В клеточных экспериментах комбинация pghi-4 и ванкомицина значительно лучше подавляла инфекцию, чем любое из веществ по отдельности.

В модели сепсиса у мышей повторное применение обоих препаратов приводило к уменьшению бактериальной нагрузки в печени и селезенке, а также снижало потерю массы тела — важный показатель тяжести инфекции. При использовании только ванкомицина или только pghi-4 такого эффекта не наблюдалось.

Почему это может оказаться важнее очередного нового антибиотика

История антибиотиков напоминает постоянную гонку вооружений.

Каждый новый препарат со временем встречает устойчивые бактерии.

Адъюванты предлагают изменить саму стратегию.

Вместо бесконечной разработки новых антибиотиков можно научиться продлевать жизнь уже существующим лекарствам, лишая бактерии механизмов защиты. Подобный принцип уже успешно используется с ингибиторами β-лактамаз, которые возвращают эффективность некоторым β-лактамным антибиотикам. Теперь исследователи пытаются применить аналогичную идею и к ванкомицину.

До клинической практики еще далеко

Несмотря на многообещающие результаты, говорить о новом лечении пока рано.

pghi-4 остается экспериментальной молекулой.

Исследование проводилось на культурах бактерий, клетках и животных моделях. Пока неизвестно, насколько безопасным окажется такой подход у человека, какой будет его фармакокинетика, возможные побочные эффекты и сможет ли соединение пройти клинические испытания.

Кроме того, сами авторы отмечают, что pghi-4, вероятно, действует не только на SagA, а может затрагивать и другие ферменты ремоделирования клеточной стенки. Это потребует дальнейших исследований для создания более селективных и мощных соединений.