Один из главных больничных антибиотиков снова оказался под подозрением

Анализ 110 клинических испытаний обнаружил сигнал повышенной смертности при лечении цефепимом — но причина может быть не в самом препарате

Цефепим — не новый и не экспериментальный препарат. Это цефалоспориновый антибиотик широкого спектра, который применяется при тяжёлых бактериальных инфекциях, в том числе когда врачу необходимо начать лечение ещё до точного определения возбудителя.

Особенно важен он при фебрильной нейтропении — сочетании высокой температуры и резко сниженного числа нейтрофилов, одного из типов лейкоцитов. Такое состояние, например, может возникать после противоопухолевой терапии и требует быстрого начала антибиотикотерапии.

Но вокруг цефепима почти двадцать лет существует необычный научный спор.

Исследования неоднократно задавали один и тот же тревожный вопрос: не умирают ли пациенты, получающие этот антибиотик, немного чаще, чем пациенты, которым назначают другие β-лактамные препараты?

Новая работа попыталась ответить на него с помощью значительно большего массива данных.

Что обнаружили в 110 клинических испытаниях

Исследователи собрали рандомизированные клинические испытания, в которых цефепим непосредственно сравнивался с другими β-лактамными антибиотиками.

Всего в анализ вошли 110 исследований и 22 608 пациентов.

Цефепим получили 11 726 человек. Из них умерли 778 — 6,6%.

В группах сравнения другие β-лактамные антибиотики получили 10 882 пациента. Умерли 674 — 6,2%.

То есть абсолютная разница составила около 0,4 процентного пункта.

На первый взгляд это немного.

Но при лечении миллионов пациентов даже небольшая разница потенциально приобретает клиническое значение. Авторы рассчитали показатель number needed to harm — приблизительное число пациентов, которых необходимо лечить препаратом, чтобы статистически ожидать один дополнительный неблагоприятный исход по сравнению с альтернативой.

Для полного набора исследований эта оценка составила примерно 227 пациентов.

Для опубликованных рецензируемых исследований — около 111.

Однако именно здесь начинается самая интересная часть исследования.

Что на самом деле означает вероятность 94,4%

Авторы использовали байесовский метаанализ. Такой подход позволяет поставить вопрос несколько иначе, чем привычная проверка статистической значимости.

Полученная модель дала 94,4% апостериорной вероятности того, что отношение шансов смерти при применении цефепима превышает 1 — то есть находится в сторону увеличения риска.

Оценённое отношение шансов составило 1,10, а 95-процентный байесовский интервал — от 0,98 до 1,24.

Это важная деталь.

Речь совершенно о другом: с учётом собранных исследований и использованной статистической модели вероятность того, что истинный эффект находится в сторону повышения смертности, авторы оценили в 94,4%.

А величина предполагаемого эффекта значительно меньше.

Опубликованные исследования дали ещё более сильный сигнал

Когда исследователи оставили только 73 опубликованных рецензируемых рандомизированных исследования с 15 411 участниками, результат стал заметнее.

Вероятность более высокой смертности при цефепиме составила 98,6%.

Отношение шансов — 1,17.

95-процентный байесовский интервал — от 1,02 до 1,34.

Особенно выраженным сигнал оказался у взрослых. В 57 исследованиях с участием взрослых отношение шансов смерти составило 1,18, а вероятность эффекта в сторону повышения смертности — 98,9%.

У детей такой картины исследователи не обнаружили: отношение шансов оказалось около 1,00.

Но из этого нельзя заключать, что препарат опасен для взрослых и полностью безопасен для детей. Число событий и объём данных в отдельных подгруппах различались, поэтому подобные сравнения требуют осторожности.

Самый неожиданный момент — этот вопрос возник ещё в 2007 году

Нынешняя история началась почти два десятилетия назад.

В 2007 году исследователи под руководством Дафны Яхав опубликовали в The Lancet Infectious Diseases систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований цефепима.

Тогда анализ показал относительное увеличение смертности на 26% по сравнению с другими β-лактамами.

Результат оказался достаточно серьёзным, чтобы вопрос изучило Управление по контролю за продуктами и лекарствами США — FDA.

И FDA пришло к другому выводу.

В проведённом позднее анализе смертность в течение 30 дней составила 5,63% среди пациентов, получавших цефепим, и 5,68% среди получавших препараты сравнения.

Иными словами, подтверждения повышенной смертности найдено не было.

На этом история могла бы закончиться.

Но не закончилась.

Почему старые и новые данные расходятся

Вот здесь возникает настоящий «момент осознания» этой работы.

Разница между результатами может зависеть не только от статистического метода. Она связана ещё и с тем, какие исследования включить в анализ.

В опубликованной научной литературе сигнал риска выглядит сильнее.

Но авторы новой работы включили также неопубликованные исследования, в том числе 25 испытаний, ранее предоставленных FDA. Их результаты в целом были направлены в противоположную сторону.

После добавления этих данных сигнал ослаб — но не исчез.

Именно поэтому вероятность эффекта в полном анализе снизилась с 98,6% для опубликованных исследований до 94,4% для всех 110 испытаний.

Авторы оценили общую уверенность в доказательствах как умеренную. Среди причин — неоднородность исследований и возможное влияние того, какие результаты в прошлом публиковались, а какие оставались неопубликованными.

Это принципиально важно.

Перед нами не доказательство того, что цефепим непосредственно вызывает смерть. Перед нами статистический сигнал, который повторно появился при объединении большого количества рандомизированных исследований.

Возможно, проблема не в антибиотике, а в его дозировании

Одновременно с исследованием JAMA Network Open опубликовал комментарий инфекционистов Дэниела Услана и Итана Смита с показательным названием: «Cefepime and Mortality — A Dosing Problem, Not a Drug Problem».

И это одна из главных гипотез, объясняющих происходящее.

Антибиотик должен создать в организме достаточную концентрацию, чтобы подавлять бактерии. Слишком низкая экспозиция может означать недостаточно эффективное лечение инфекции.

Но движение в противоположную сторону тоже опасно.

Более высокая экспозиция цефепима связана с нейротоксичностью — токсическим воздействием на нервную систему. Риск особенно важен у пожилых пациентов, тяжело больных людей и пациентов с нарушением функции почек.

Возникает сложный терапевтический баланс.

Если концентрация препарата слишком мала, антибиотик может хуже контролировать инфекцию. Если слишком велика, возрастает вероятность токсичности.

Именно поэтому вопрос может быть сложнее, чем «опасен ли цефепим».

Правильнее спросить: удаётся ли каждому пациенту обеспечить концентрацию препарата, которая одновременно достаточна против конкретной бактерии и не становится токсичной?

Один антибиотик — разные пациенты и разные бактерии

Есть ещё одна переменная — чувствительность микроорганизма.

Лаборатория может определить минимальную подавляющую концентрацию, или MIC: минимальное количество антибиотика, необходимое для подавления роста бактерии.

Чем выше MIC, тем труднее обеспечить достаточное воздействие препарата.

Авторы отмечают, что при некоторых грамотрицательных инфекциях результаты лечения цефепимом различались в зависимости от MIC даже среди бактерий, которые формально считались чувствительными к препарату.

Чтобы достичь нужной экспозиции против менее чувствительного микроорганизма, может потребоваться изменение дозы или режима введения.

Но увеличение экспозиции способно одновременно приблизить пациента к зоне токсичности.

Получается своеобразное фармакологическое окно: препарата должно быть достаточно для бактерии, но не слишком много для пациента.

И это одна из возможных причин, почему простой вопрос «хороший это антибиотик или плохой» оказывается научно некорректным.

Почему исследование не означает, что от цефепима нужно отказаться

Авторы новой работы специально подчёркивают: результаты не означают, что цефепим больше не следует применять.

Это важный антибиотик с полезным спектром действия. В частности, он относительно устойчив к разрушению рядом β-лактамаз AmpC — ферментов, которые некоторые бактерии используют для защиты от β-лактамных антибиотиков.

В определённых клинических ситуациях именно это свойство делает цефепим ценным вариантом терапии.

Кроме того, метаанализ не смог установить, почему наблюдалась разница в смертности.

В него вошли исследования разных эпох, разных заболеваний, разных схем дозирования и разных групп пациентов. Многие испытания были открытыми, а подробные индивидуальные данные пациентов авторам были недоступны.

Наконец, изучалась смертность от всех причин.

Если тяжело больной пациент умирает во время исследования, сам факт смерти ещё не показывает, какую роль сыграл антибиотик, инфекция, основное заболевание или другие осложнения.

Поэтому авторы называют результат общим сигналом безопасности, а не доказательством конкретного механизма смерти.

Что теперь действительно нужно выяснить

Главный вопрос после этой работы — уже не просто «повышает ли цефепим смертность».

Необходимо понять, существует ли конкретная группа пациентов, у которой риск действительно увеличивается.

Особенно важны возраст, функция почек, тяжесть заболевания, доза препарата, способ его введения, чувствительность микроорганизма и фактическая концентрация антибиотика в организме.

Для ответа потребуются исследования, позволяющие связать дозирование и экспозицию цефепима с эффективностью, нейротоксичностью и конечными клиническими исходами на уровне отдельных пациентов.

Именно это способно превратить статистический сигнал в практически полезное знание.