Виагра против метастазов? Ученые обнаружили неожиданный механизм, связанный с холестерином

Новое исследование показывает, что силденафил может лишать раковые клетки одного из важнейших ресурсов для распространения — но до новой терапии еще далеко.

Почему именно метастазы остаются главной проблемой

У большинства людей холестерин ассоциируется прежде всего с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Но для опухолевой клетки холестерин — это еще и строительный материал.

Без него сложно создавать новые клеточные мембраны, менять форму клетки и двигаться через ткани. А именно это необходимо во время образования метастазов.

Именно здесь начинается одна из самых необычных историй последних лет в исследовании рака.

Главная опасность заключается в том, что отдельные раковые клетки покидают исходную опухоль, попадают в кровоток, а затем начинают формировать новые очаги в других органах.

Для такого путешествия клетке приходится полностью перестраивать собственную структуру.

Ей необходимо постоянно синтезировать новые мембраны, перестраивать поверхность клетки, менять обмен веществ и вырабатывать большое количество энергии.

Все эти процессы требуют большого количества холестерина.

Поэтому ученые давно рассматривают холестериновый обмен как потенциальную слабую сторону метастазирующих опухолей.

Исследователи обнаружили неожиданную связь между Виагрой и холестерином

Работа группы профессора Айелет Эрез из Института Вейцмана началась вовсе не с идеи лечить рак препаратом для эректильной дисфункции.

Исследователей интересовала молекула cGMP — один из важнейших внутриклеточных сигнальных посредников.

Именно повышение уровня cGMP объясняет классический эффект силденафила: расслабление гладкой мускулатуры сосудов и усиление кровотока.

Однако оказалось, что у этой молекулы существует еще одна функция, ранее практически неизвестная.

Вот где происходит ключевой момент

Обычно считается, что cGMP работает главным образом как сигнальная молекула.

Авторы исследования обнаружили, что она способна непосредственно взаимодействовать с белком NPC1 — главным внутриклеточным «транспортером» холестерина.

Проще говоря, внутри клетки существует своеобразная транспортная система.

После попадания холестерина в клетку он временно оказывается в лизосомах — специальных клеточных «центрах переработки».

Оттуда белок NPC1 должен переправить холестерин дальше — туда, где он нужен клетке.

Если этот транспорт нарушается, холестерин вроде бы присутствует…

Но воспользоваться им клетка уже не может.

Именно это, по данным исследования, и происходит после ингибирования фермента PDE5 силденафилом.

Повышенный уровень cGMP начинает связываться с NPC1 и мешает ему нормально переносить холестерин. В результате холестерин накапливается внутри лизосом, а в остальных частях клетки возникает его функциональный дефицит.

Самое неожиданное — холестерина становится больше, но пользы от него меньше

На первый взгляд результаты выглядят парадоксально.

Исследователи обнаружили увеличение синтеза холестерина и накопление его эфиров.

Но одновременно свободного холестерина, доступного для работы клетки, становилось меньше.

Представьте склад, полностью заполненный строительными материалами.

Проблема лишь в том, что двери оказались заблокированы.

Материалы есть.

Использовать их невозможно.

Именно такую ситуацию авторы наблюдали в опухолевых клетках.

Почему это особенно болезненно именно для опухоли

Нормальные клетки тоже используют холестерин.

Но раковые клетки расходуют его значительно активнее.

Во время формирования метастазов им приходится постоянно перестраивать мембраны, создавать так называемые липидные рафты — специализированные участки клеточной мембраны, необходимые для передачи сигналов и движения клетки, — а также поддерживать интенсивную работу митохондрий.

Когда свободного холестерина становится недостаточно:

• ухудшается работа клеточной мембраны;
• нарушается образование липидных рафтов;
• снижается выработка энергии в митохондриях;
• замедляется миграция опухолевых клеток;
• уменьшается способность формировать метастазы.

Именно этот механизм авторы считают основным объяснением наблюдаемого эффекта.

Исследование проверили сразу несколькими способами

Одна из сильных сторон работы — сочетание разных типов доказательств.

Авторы не ограничились экспериментами в культуре клеток.

Они последовательно проверили результаты:

• на нескольких линиях мышиных опухолей;
• на человеческих опухолевых клетках;
• на первичных клетках тройного негативного рака молочной железы;
• на нескольких моделях опухолей у мышей;
• с использованием генетического выключения PDE5;
• с помощью второго ингибитора PDE5 — варденафила;
• при анализе медицинских данных примерно 5 миллионов пациентов системы Clalit Health Services в Израиле.

Такое сочетание лабораторных, животных и популяционных данных значительно усиливает убедительность работы, хотя не заменяет клинических испытаний.

Почему статинам здесь тоже нашлось место

После обнаружения дефицита доступного холестерина возникла логичная идея.

Если опухоль пытается компенсировать нехватку, усиливая синтез собственного холестерина…

Можно ли одновременно заблокировать и этот путь?

Для этого исследователи использовали статины.

Силденафил ограничивал использование уже имеющегося холестерина.

Статины уменьшали образование нового.

В лабораторных экспериментах такое сочетание сильнее подавляло рост и миграцию опухолевых клеток, чем каждый препарат по отдельности. Аналогичная тенденция наблюдалась и в моделях на животных.

Анализ пациентов тоже оказался интересным — но здесь есть важные ограничения

Авторы проанализировали двадцать лет медицинских данных около пяти миллионов участников израильской системы здравоохранения.

Они обнаружили связь между приемом силденафила и более высокой выживаемостью пациентов с некоторыми видами рака.

Наиболее выраженная ассоциация наблюдалась у пациентов, которые одновременно принимали статины. Кроме того, эффект выглядел дозозависимым: лучшие показатели отмечались у людей, получивших три и более назначения силденафила до постановки диагноза.

Однако именно здесь необходимо сделать важную оговорку.

Это было наблюдательное исследование.

Оно показывает статистическую связь, но не доказывает, что именно силденафил стал причиной лучшей выживаемости.

Авторы сами указывают на ограничения своей работы, включая отсутствие информации о стадии опухоли и лечении у части пациентов, а также невозможность полностью исключить влияние скрытых факторов.

Почему это открытие может оказаться важнее самой Виагры

Самая ценная часть исследования, вероятно, заключается даже не в самом силденафиле.

Главное открытие — обнаружение ранее неизвестного пути регуляции внутриклеточного транспорта холестерина через взаимодействие cGMP с белком NPC1.

Это открывает совершенно новое направление исследований.

Теперь ученые могут искать препараты, которые будут воздействовать на этот механизм значительно точнее и сильнее.

Не исключено, что в будущем именно такие лекарства станут частью комбинированной терапии, направленной прежде всего против метастазирования.

Что это означает сегодня

На сегодняшний день исследование не означает, что Виагра стала противоопухолевым препаратом.

Работа убедительно демонстрирует новый биологический механизм и показывает многообещающие результаты в лаборатории, на животных моделях и в анализе реальных медицинских данных.

Но для изменения клинической практики необходимы проспективные рандомизированные клинические исследования, которые смогут подтвердить безопасность и эффективность такого подхода у пациентов.