XL20 замедлил развитие БАС у мышей благодаря новому подходу к белку TDP-43

Новый подход к белку TDP-43 открывает перспективу для замедления БАС без нарушения жизненно важных функций клетки

Почему TDP-43 десятилетиями оставался недоступной терапевтической мишенью

Боковой амиотрофический склероз остается одним из самых тяжелых нейродегенеративных заболеваний. Оно сопровождается постепенной гибелью двигательных нейронов, что приводит к нарастающему параличу, нарушению дыхания и смерти пациента. Большинство больных живут после постановки диагноза от 2 до 5 лет.

Почти у всех пациентов с БАС в пораженных нейронах обнаруживаются патологические скопления белка TDP-43. В норме этот белок регулирует обработку РНК и жизненно необходим практически каждой клетке организма. Именно поэтому многочисленные попытки полностью заблокировать или удалить TDP-43 ранее оказывались безуспешными: вмешательство нарушало нормальные клеточные процессы и сопровождалось выраженной токсичностью.

Эта проблема долгое время считалась одним из главных препятствий на пути создания эффективной терапии БАС.

Исследователи нашли участок белка, отвечающий именно за токсичность

Коллектив ученых под руководством профессора Ван Синлуна из Аризонского университета решил изменить саму стратегию поиска лекарственной мишени.

Анализ позволил выделить небольшой участок C-концевой части белка, который играет ключевую роль в формировании патологических агрегатов, но практически не участвует в его физиологических функциях. Именно этот участок стал новой терапевтической мишенью.

По словам профессора Ван Синлуна, команда поставила перед собой принципиально иной вопрос: существует ли внутри TDP-43 область, ответственная исключительно за гибель нейронов, которую можно заблокировать без нарушения нормальной работы белка. Полученные результаты показывают, что такой участок действительно существует.

XL20 препятствует образованию токсичных агрегатов

На основе обнаруженной структуры ученые разработали короткую молекулу XL20.

Препарат связывается с выявленным участком белка TDP-43 и препятствует его переходу в патологическую форму. При этом остальные функции белка, необходимые для жизнедеятельности клетки, сохраняются.

Такой механизм отличается от большинства предыдущих экспериментальных подходов, которые пытались удалить TDP-43 полностью или резко снизить уровень его экспрессии.

Фактически речь идет о селективной модификации патологического поведения белка, а не о его инактивации.

Доклинические результаты оказались значительно лучше ожидаемых

Испытания на мышиной модели БАС продемонстрировали сразу несколько положительных эффектов.

Прием XL20:

• увеличил продолжительность жизни животных;
• замедлил ухудшение двигательных функций;
• снизил гибель двигательных нейронов;
• уменьшил образование токсичных белковых агрегатов.

Авторы подчеркивают, что речь пока идет исключительно о доклинических исследованиях. Эффективность и безопасность препарата у человека еще предстоит подтвердить в последующих исследованиях.

Тем не менее полученные результаты позволяют рассматривать новый механизм как одну из наиболее перспективных стратегий воздействия на патологию TDP-43.

Почему значение исследования выходит далеко за пределы БАС

Интерес к белку TDP-43 значительно шире, чем только лечение бокового амиотрофического склероза. Патологические изменения этого белка обнаруживаются также при лобно-височной деменции и ряде других нейродегенеративных заболеваний. По этой причине создание селективных ингибиторов отдельных патологических доменов может сформировать новую платформу для разработки лекарств сразу против нескольких тяжелых заболеваний центральной нервной системы.

Если концепция подтвердится в клинических исследованиях, это станет важным изменением всей стратегии разработки препаратов против белковых агрегатов. Вместо полного подавления жизненно важных белков разработчики смогут воздействовать только на их патологические участки, сохраняя нормальные функции клетки.

Как подобные разработки могут изменить портфель разработок фармацевтической отрасли

Для фармацевтической индустрии работа представляет интерес не только как потенциальная терапия БАС, но и как демонстрация нового подхода к выбору лекарственных мишеней.

В последние годы многие программы, направленные против белковых агрегатов, завершались неудачей из-за высокой токсичности или недостаточной эффективности. Исследование Аризонского университета показывает альтернативный путь — не устранять весь белок, а избирательно блокировать только участок, отвечающий за патологический процесс.

Если эта концепция подтвердится в клинике, она может стимулировать разработку аналогичных препаратов против других заболеваний, связанных с патологическим сворачиванием белков, включая некоторые формы деменции и болезни Паркинсона. Для компаний это означает появление нового класса высокоселективных молекул, а для пациентов — потенциальную возможность получать более безопасную терапию хронических нейродегенеративных заболеваний.