Препараты от остеопороза неожиданно связали с меньшим риском деменции

Исследование 121 492 пациентов показало связь, которую теперь предстоит проверить в клинических испытаниях

Лекарство для костей оказалось связано с совсем другой болезнью

Бисфосфонаты — один из основных классов препаратов для лечения остеопороза. Они уменьшают разрушение костной ткани и тем самым помогают снижать вероятность переломов.

Но исследователей давно интересует вопрос: ограничивается ли действие этих препаратов костями?

В работе, опубликованной в Alzheimer’s & Dementia в 2025 году, команда Гонконгского университета изучила азотсодержащие бисфосфонаты — NBP (nitrogen-containing bisphosphonates).

В эту группу входят хорошо известные препараты: алендронат, ибандронат, ризедронат и золедронат.

Исследователи использовали территориальную базу электронных медицинских данных Гонконга и отобрали пациентов в возрасте 60 лет и старше, у которых с 2005 по 2020 год был диагностирован остеопороз или произошёл перелом на фоне хрупкости костей.

После применения критериев исключения в основной когорте осталось 121 492 человека. Средний возраст составлял около 77 лет, почти три четверти участников были женщинами.

Из них 15 654 человека в течение периода наблюдения получали азотсодержащие бисфосфонаты.

Как сравнить людей, если лекарство им назначали не случайно

Здесь находится одна из самых важных деталей исследования.

Это не рандомизированное клиническое испытание, в котором пациентов случайным образом распределяют между лечением и контролем. Исследователи анализировали уже существующие медицинские записи.

А значит, простое сравнение «принимал лекарство — не принимал» могло дать ошибочный результат.

Например, пациентам с разным состоянием здоровья врачи могут выбирать разные варианты терапии. Само решение назначить препарат уже способно разделить людей на группы с неодинаковым исходным риском деменции.

Чтобы уменьшить эту проблему, авторы использовали time-dependent propensity score matching — метод статистического сопоставления пациентов с максимально похожими исходными характеристиками с учётом момента начала терапии.

В результате были сформированы две основные пары сравнений.

10 833 получавших бисфосфонаты сопоставили с 10 833 пациентами без медикаментозного лечения остеопороза.

Ещё 3080 получавших бисфосфонаты сравнили с 3080 пациентами, которым назначали другие средства против остеопороза — в том числе деносумаб, кальцитонин, стронция ранелат или терипаратид.

Второе сравнение особенно ценно. Оно позволяет задать более строгий вопрос: имеет ли значение именно применение азотсодержащих бисфосфонатов, а не сам факт того, что человек получает лечение и находится под наблюдением врача?

Риск деменции оказался ниже в обоих сравнениях

Результат получился достаточно последовательным.

По сравнению с пациентами без лечения применение азотсодержащих бисфосфонатов было связано с относительным снижением риска болезни Альцгеймера и связанных деменций на 16%.

Hazard ratio, или отношение рисков, составило 0,84 с 95%-ным доверительным интервалом 0,78–0,90.

При сравнении с другими препаратами от остеопороза разница оказалась ещё больше — 24%.

Отношение рисков составило 0,76 с доверительным интервалом 0,66–0,89.

Результаты сохранились и при дополнительных проверках, в том числе когда исследователи увеличили период между началом лечения и учётом диагноза деменции с шести до двенадцати месяцев.

Это важно, потому что болезнь Альцгеймера развивается годами. Диагноз, поставленный вскоре после назначения препарата, вряд ли мог быть результатом его действия.

Самая впечатляющая цифра — 48. Но читать её нужно осторожно

Авторы рассчитали не только относительную, но и абсолютную разницу риска.

По сравнению с отсутствием лечения абсолютное снижение риска деменции среди получавших азотсодержащие бисфосфонаты составило:

• 0,7 процентного пункта через один год;
• 1,8 процентного пункта через три года;
• 2,1 процентного пункта через пять лет.

Из этих данных исследователи рассчитали показатель NNT — number needed to treat.

Через пять лет он составил 48.

Но здесь проходит принципиальная граница между интересным результатом и доказанным лечением.

В рандомизированном исследовании NNT можно интерпретировать как оценку числа пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного события. Здесь исследование наблюдательное. Поэтому цифра 48 — расчёт на основе обнаруженной ассоциации, а не доказательство того, что лечение 48 человек действительно предотвратит один случай деменции.

Почему препарат для костей вообще может влиять на мозг

Именно здесь происходит самый интересный поворот исследования.

Азотсодержащие бисфосфонаты работают не просто «в костях». Их действие связано с фундаментальной биохимической системой — мевалонатным путём.

Этот метаболический путь производит целый ряд молекул, необходимых клеткам. Азотсодержащие бисфосфонаты подавляют фермент фарнезилпирофосфатсинтазу — FPPS.

В результате уменьшается образование двух веществ — фарнезилпирофосфата (FPP) и геранилгеранилпирофосфата (GGPP).

Они необходимы для процесса, называемого пренилированием белков.

Если объяснить проще, некоторые белки после своего синтеза должны получить небольшую липидную «метку». Она помогает им прикрепляться к клеточным мембранам и правильно участвовать во внутриклеточной передаче сигналов.

FPP и GGPP предоставляют материал для таких меток.

И вот здесь остеопороз неожиданно встречается с нейробиологией болезни Альцгеймера.

Один биохимический путь соединяет кость и мозг

В тканях мозга людей с болезнью Альцгеймера ранее обнаруживали изменения обмена изопреноидов, включая повышенные уровни FPP и GGPP.

Экспериментальные данные позволяют предполагать, что эта система может быть связана с несколькими процессами, имеющими значение при болезни Альцгеймера: переработкой амилоида-бета, образованием патологически изменённого тау-белка, клеточной сигнализацией и нейровоспалением.

Есть и данные на животных.

В одном из экспериментов алендронат у мышей на рационе с высоким содержанием жиров снижал уровни FPP и GGPP в гиппокампе, уменьшал нейровоспаление и отложение бета-амилоида и сопровождался улучшением когнитивных показателей.

Это ещё не означает, что такой же эффект происходит в человеческом мозге.

Но появляется биологически правдоподобная гипотеза.

Бисфосфонаты могли оказаться связаны с деменцией не случайно: биохимический механизм, который используется для подавления активности остеокластов в костях, пересекается с процессами, потенциально участвующими в нейродегенерации.

Именно это превращает статистическую находку в интересную научную историю.

Означает ли это, что бисфосфонаты защищают от болезни Альцгеймера

Пока нет.

Это главное ограничение работы.

Исследование было наблюдательным. Даже очень качественная статистическая коррекция не способна полностью превратить анализ медицинских записей в рандомизированное клиническое испытание.

Например, в базе не было результатов исходного тестирования когнитивных функций. Поэтому нельзя полностью исключить ситуацию, когда люди с уже начинающимися когнитивными нарушениями реже получали определённое лечение.

Не было подробных данных о минеральной плотности костей и физическом функционировании пациентов.

Кроме того, отсутствовала информация о некоторых известных факторах риска деменции — образовании, социальной изоляции, загрязнении воздуха и других характеристиках.

Авторы прямо признают возможность остаточного смешения — residual confounding. Это означает, что часть наблюдаемой разницы между группами теоретически может объясняться факторами, которые исследователи не измерили или не смогли полностью учесть.

Поэтому корректная формулировка результата звучит не «бисфосфонаты предотвращают болезнь Альцгеймера», а «применение азотсодержащих бисфосфонатов было связано с более низким риском болезни Альцгеймера и связанных деменций».

Разница принципиальна.

Женщины и перелом шейки бедра не доказали отдельного эффекта

Есть ещё одна важная деталь, которую легко переинтерпретировать.

В отдельных подгруппах статистически значимые ассоциации действительно наблюдались, в частности у женщин и у пациентов с переломом бедра в сравнении с отсутствием лечения.

Однако формальные статистические тесты не показали убедительных различий эффекта между мужчинами и женщинами или между различными типами переломов.

Иными словами, исследование не доказывает, что бисфосфонаты защищают женщин или пациентов после перелома бедра сильнее, чем остальных.

Некоторые подгруппы просто были значительно меньше, а значит, статистическая неопределённость в них была выше.

Самая интересная идея — не новое лекарство, а новое применение старого

Разработка препарата против болезни Альцгеймера может занимать годы и требовать огромных ресурсов.

Поэтому в нейродегенеративных заболеваниях активно изучается перепрофилирование препаратов (drug repurposing) — поиск нового применения для уже существующих лекарств.

У такого подхода есть очевидное преимущество: свойства препарата, его дозирование, фармакология и значительная часть профиля безопасности уже хорошо изучены.

Бисфосфонаты особенно интересны ещё и потому, что остеопороз и деменция часто встречаются у одной возрастной группы.

Но до превращения этой идеи в медицинскую практику дистанция остаётся большой.

Нужно подтвердить наблюдаемую связь в других популяциях, лучше понять возможный нейробиологический механизм и, главное, провести исследования, способные ответить на вопрос о причинности.

Назначать бисфосфонаты человеку без соответствующих показаний только для профилактики деменции на основании этой работы нельзя.

Что исследование действительно меняет

Оно пока не меняет стандарт лечения болезни Альцгеймера.

Зато меняет научный вопрос.

Раньше бисфосфонаты рассматривались прежде всего как препараты, влияющие на обмен костной ткани. Теперь появляется всё больше оснований изучать их действие значительно шире — через мевалонатный путь, пренилирование белков, воспалительные процессы и потенциальную связь с нейродегенерацией.

Особенно интересно, что тот же мевалонатный путь затрагивают статины. Авторы исследования прямо предлагают в будущем изучить возможное взаимодействие этих двух классов препаратов в отношении риска деменции.

Так часто и развивается фармакология: новое применение лекарства иногда начинается не с создания новой молекулы, а с неожиданного наблюдения за препаратом, который медицина использует уже много лет.