После отказа от алкоголя мозг может сохранять уязвимость к срыву

У мышей активность небольшой области мозга во время воздержания была связана с будущим компульсивным употреблением алкоголя

У людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, проблема редко выглядит как простая последовательность «пил — перестал — выздоровел». Воздержание остается важнейшей частью лечения для многих пациентов, однако именно этот период может сопровождаться тягой, тревогой и риском возвращения к употреблению.

Команда исследователей из Университета Вандербильта и Медицинской школы UMass Chan попыталась разобраться, почему после одинакового опыта с алкоголем одни организмы легче прекращают его искать, а другие сохраняют настойчивость.

Работа опубликована в Molecular Psychiatry. Эксперимент проводился на мышах, поэтому переносить его результаты непосредственно на человека пока нельзя.

Мышей проверяли не на то, сколько они выпьют, а на готовность пить вопреки неприятным последствиям

Исследователи использовали модель STAR — Structured Tracking of Alcohol Reinforcement. Она позволяет разделять животных не просто на тех, кто пьет много или мало, а по характеру поведения.

Мышей обучили самостоятельно получать 20%-ный раствор этанола. После периода употребления им на 28 дней полностью закрыли доступ к алкоголю.

Затем началась особенно интересная часть эксперимента.

К алкоголю постепенно добавляли хинин — вещество с выраженным горьким вкусом. По мере увеличения его концентрации пить становилось все неприятнее. Большинство животных уменьшало потребление, но часть продолжала пить сравнительно много.

Именно их исследователи называли устойчивыми к неприятному воздействию.

Это важное различие. Компульсивное употребление определяется не просто количеством вещества, а продолжением поведения несмотря на отрицательные последствия. Горький алкоголь у мышей, конечно, не воспроизводит человеческую зависимость во всей ее сложности, но позволяет экспериментально исследовать один из ее компонентов.

В центре внимания оказался BNST — небольшой узел системы стресса и мотивации

Ученые наблюдали за дорсальной частью ядра ложа терминальной полоски — dBNST.

Название сложное, но функция этой структуры помогает понять логику эксперимента. BNST находится глубоко в мозге и относится к так называемой расширенной миндалине. Эта система участвует в обработке угрозы, тревоги, неприятных эмоциональных состояний, мотивации и поведения, связанного с алкоголем и другими подкрепляющими стимулами.

Предыдущие исследования уже показывали изменения связей BNST у людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, в период раннего воздержания.

Авторы новой работы задали другой вопрос: различается ли активность этой системы у животных с разными будущими траекториями употребления?

Для этого применили волоконную фотометрию. В ней активность нейронов оценивают по изменениям сигнала кальциевого индикатора. Это позволило наблюдать за dBNST у свободно движущихся мышей непосредственно во время употребления и поиска алкоголя.

Мозг отличался еще до проверки на «компульсивность»

Один из наиболее интересных результатов появился еще во время первоначального употребления алкоголя.

При начале питья dBNST активировалась у животных разных типов. Но у мышей, которые позднее оказались устойчивыми к неприятному вкусу алкоголя, кальциевые сигналы были выражены сильнее.

Причем среднее количество выпитого алкоголя между группами на этом этапе существенно не различалось.

Именно здесь возникает важный поворот в интерпретации исследования.

Поведение животных внешне могло быть похожим — они употребляли сопоставимое количество этанола. Но активность мозга во время этого поведения уже различалась.

Иными словами, количество выпитого не обязательно полностью отражает нейробиологическую уязвимость.

Это пока не биомаркер зависимости. Но работа показывает, почему исследования индивидуальных различий могут оказаться важнее простого измерения объема потребления.

Что происходило с мозгом после 28 дней без алкоголя

После 14 дней самостоятельного употребления мышей лишили доступа к алкоголю на 28 дней.

На первый и двадцать восьмой день воздержания их возвращали в знакомую экспериментальную камеру. Там находились те же рычаги и поилка, связанные с предыдущим получением алкоголя, но вместо этанола в поилке была вода.

Исследователи наблюдали, продолжат ли животные искать алкоголь.

В начале воздержания различия были сравнительно небольшими. Но через 28 дней картина изменилась.

У животных, которые впоследствии оказались устойчивыми к горькому алкоголю, поисковое поведение сохранялось. У других групп оно уменьшалось.

Одновременно именно у этой группы во время поиска значительно повышалась активность dBNST.

На графиках исследования этот эффект особенно хорошо заметен: к 28-му дню кальциевый сигнал dBNST во время попыток пить у устойчивых к неприятному воздействию животных заметно отделяется от сигналов двух других групп.

Самый неожиданный результат — воздержание изменило не количество, а характер употребления

Можно было бы ожидать, что после периода без алкоголя мыши просто начнут пить больше.

Но исследование показало не это.

После воздержания обычное потребление этанола существенно не увеличилось. Зато животные с соответствующей уязвимостью стали больше пить алкоголь, испорченный хинином.

Иными словами, экспериментальное воздержание усилило не столько объем употребления, сколько устойчивость употребления к неприятному воздействию.

Это принципиальная разница.

Речь не идет о выводе «отказ от алкоголя усиливает зависимость». Такие слова были бы неверной интерпретацией исследования. Авторы показывают другое: период воздержания может быть временем нейробиологической перестройки, причем у разных организмов эта перестройка протекает неодинаково.

У части мышей после такого периода сильнее проявился именно устойчивый к неприятному воздействию тип поведения.

Почему BNST может оказаться важнее самой тяги к алкоголю

BNST интересна тем, что находится на пересечении нескольких систем.

Она получает и интегрирует сигналы, связанные со стрессом, отрицательными эмоциональными состояниями, вознаграждением и мотивацией. Поэтому эта структура потенциально может связывать неприятное состояние воздержания с поиском алкоголя.

Но исследование не установило такую причинную цепочку.

Повышенная активность dBNST сопровождала определенное поведение, однако ученые не показали, что именно она его вызывает.

Это одно из главных ограничений работы.

Чтобы доказать причинность, потребуется выборочно активировать или подавлять конкретные популяции нейронов BNST и проверять, изменится ли последующее употребление алкоголя.

Есть и другая проблема: BNST — не единый переключатель. Внутри нее находится множество типов нейронов и микросхем с разными функциями. Использованная в эксперименте фотометрия измеряла суммарный кальциевый сигнал и не позволяла определить, какие именно клетки создавали наблюдаемый эффект.

Почему результаты на мышах нельзя превращать в тест на рецидив у человека

Исследование дает интересную гипотезу, но до клинического инструмента очень далеко.

Во-первых, эксперимент проводился на мышах.

Во-вторых, пить горький раствор этанола — лишь экспериментальная модель продолжения употребления несмотря на неприятные последствия. Человеческое расстройство, связанное с употреблением алкоголя, формируется под влиянием гораздо более сложной комбинации биологических, психологических и социальных факторов.

В-третьих, связь активности dBNST с поведением была корреляционной.

Наконец, даже внутри эксперимента некоторые показатели «поиска» алкоголя работали неодинаково. Например, облизывание поилки лучше отражало различия между группами, чем нажатия на рычаг. Сами авторы предупреждают, что такое поведение может отражать не только поиск алкоголя, но также привычку, исследовательское поведение или условную реакцию на знакомую ситуацию.

Поэтому сегодня нельзя сделать МРТ или другой тест BNST и определить, кто сорвется после отказа от алкоголя.

Но именно возможность предсказать рецидив делает эту работу интересной

Клиническая проблема заключается в огромной индивидуальной вариабельности зависимости.

Два человека могут употреблять похожее количество алкоголя, но их риск потери контроля, тяжесть абстиненции и вероятность возвращения к употреблению могут сильно различаться.

Исследование на мышах предлагает возможное объяснение: часть этих различий может существовать на уровне работы мозговых цепей еще до того, как они становятся очевидны по поведению.

Исследователи уже изучают BNST у людей. В частности, соавтор связанных работ Дженнифер Блэкфорд исследует активность этой области у людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, в период раннего воздержания.

Если человеческие исследования обнаружат похожие закономерности, следующим вопросом станет возможность использовать характеристики BNST не как «детектор будущего срыва», а как один из компонентов оценки риска.

Это могло бы приблизить лечение зависимости к более персонализированной модели: не ждать рецидива, чтобы понять, что человек находится в группе высокого риска, а раньше распознавать повышенную уязвимость и соответственно выбирать интенсивность наблюдения и терапии.

Отказ от алкоголя остается полезным — исследование говорит не об обратном

Здесь особенно важно избежать ложного вывода.

Работа не показывает, что человеку опасно прекращать употребление алкоголя или что продолжать пить безопаснее, чем воздерживаться.

Она исследует биологию периода воздержания после длительного воздействия алкоголя и показывает, что мозг в это время не обязательно просто возвращается в исходное состояние.

У людей с алкогольной зависимостью прекращение употребления также может сопровождаться синдромом отмены, который в тяжелых случаях представляет медицинскую опасность. Поэтому при выраженной зависимости безопасную стратегию прекращения употребления следует обсуждать с врачом.

Главный научный вопрос теперь другой: можно ли заранее определить людей, для которых период воздержания особенно уязвим, и поддержать их до того, как возникнет рецидив.