Мозг меняется до того, как ПЭТ замечает амилоид при болезни Альцгеймера

Изменения толщины коры обнаружили как минимум за семь лет до достижения порога амилоид-позитивности

Исследователи решили посмотреть назад во времени

Современное представление о болезни Альцгеймера во многом построено вокруг бета-амилоида. Этот белок может постепенно образовывать в мозге скопления — амилоидные бляшки. При достаточно высокой амилоидной нагрузке их можно обнаружить с помощью позитронно-эмиссионной томографии, или ПЭТ.

Именно амилоид-ПЭТ считается одним из ключевых способов увидеть биологические признаки болезни задолго до появления деменции. Согласно современным исследовательским критериям, достаточно высокий уровень бета-амилоида уже может определять болезнь Альцгеймера биологически даже у человека без когнитивных симптомов.

Структурные изменения мозга обычно помещали дальше по этой цепочке: сначала накапливается амилоид, затем появляются более выраженные признаки нейродегенерации и атрофии.

Исследователи из Университета Осло и их коллеги задали другой вопрос: а что происходило с мозгом людей еще до того, как их амилоид-ПЭТ стал положительным?

Для ответа понадобилось не сделать новый снимок, а вернуться к старым.

Почти два десятилетия наблюдений позволили увидеть то, что обычно остается невидимым

Авторы объединили данные трех длительных исследований — норвежского LCBC, Berkeley Aging Cohort Study и Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.

В общей сложности в анализ вошли 4570 МРТ-исследований 1051 когнитивно здорового человека. У каждого было от двух до 14 МРТ, а период наблюдения у некоторых достигал 16 лет.

У 691 участника имелись также данные амилоид-ПЭТ — всего 1684 исследования.

Это позволило выделить особенно интересную группу: 77 человек, у которых первоначально ПЭТ не показывала высокого уровня амилоида, но позднее они перешли из амилоид-негативного состояния в амилоид-позитивное.

Еще 412 участников оставались амилоид-негативными на доступных ПЭТ-исследованиях.

Затем исследователи сделали необычную вещь. Они последовательно исключали МРТ, выполненные непосредственно перед первым положительным амилоид-ПЭТ, и спрашивали: насколько далеко назад во времени еще можно увидеть различия между будущими амилоид-позитивными участниками и теми, кто оставался амилоид-негативным?

Так появились временные окна от одного до десяти лет.

Первым сигналом оказалась не атрофия

Если болезнь Альцгеймера постепенно повреждает мозг, интуитивно можно ожидать, что у людей, у которых позднее появится высокая амилоидная нагрузка, кора должна раньше начать истончаться.

Исследование показало противоположную картину.

У будущих амилоид-позитивных участников кора была относительно толще, особенно во фронтальных областях. Более того, с возрастом она истончалась медленнее, чем у людей, остававшихся амилоид-негативными.

Это не означает, что мозг становился «здоровее» или что более толстая кора является признаком защиты от болезни. Речь идет о небольших групповых различиях в траектории изменений, обнаруженных статистическими моделями.

Когда исследователи оценивали не просто дату первого положительного ПЭТ, а предполагаемый момент фактического пересечения порога амилоид-позитивности, различия сохранялись на МРТ, сделанных как минимум за семь лет до него.

В некоторых анализах признаки более медленного истончения обнаруживались еще раньше — более чем за восемь лет до первого положительного ПЭТ, а отдельные региональные различия прослеживались примерно за десять лет до наблюдаемой амилоид-позитивности. Однако именно результат «как минимум семь лет» авторы считают наиболее обоснованным для вывода исследования.

Самый неожиданный момент — мозг сначала может становиться относительно толще

Здесь привычная картина болезни Альцгеймера становится сложнее.

На поздних стадиях нейродегенерации потеря ткани и истончение коры вполне ожидаемы. Но новое исследование поддерживает идею о возможной двухфазной траектории.

На очень раннем этапе некоторые области коры могут сначала демонстрировать относительное утолщение — или, точнее, меньшее возрастное истончение. Позднее, когда развивается дальнейшая патология, направление процесса меняется и начинает преобладать атрофия.

Представьте две линии, которые с возрастом обе идут вниз. Одна опускается быстрее, другая медленнее. Вторая вовсе не обязательно означает более здоровый мозг: дополнительный биологический процесс может временно противодействовать обычному возрастному истончению.

Именно такую картину исследователи увидели у людей, которые впоследствии стали амилоид-позитивными.

Почему кора может утолщаться до появления видимых амилоидных бляшек

Однозначного ответа исследование не дает. Авторы рассматривают несколько возможных механизмов.

Один из наиболее интересных — нейровоспаление.

Амилоид не появляется в мозге одномоментно. Его накопление представляет собой длительный процесс, который может продолжаться много лет до пересечения диагностического порога ПЭТ. Иммунные клетки мозга и другие элементы воспалительной реакции потенциально могут реагировать на происходящие изменения еще на этой ранней стадии.

Такая реакция теоретически способна влиять на измеряемую толщину коры.

Есть и более простое объяснение: сами постепенно формирующиеся амилоидные отложения могут вносить вклад в увеличение измеряемого объема ткани.

Но этим результаты полностью не объясняются. Значительная часть различий сохранялась даже после статистической поправки на количественный уровень амилоида.

Есть и третья возможность: относительно толстая кора существовала у некоторых людей еще до начала амилоидного процесса. Тогда это может быть исходной особенностью мозга, фактором риска или, напротив, частью так называемого мозгового резерва — структурного ресурса, позволяющего дольше сохранять когнитивные функции несмотря на патологию.

Наконец, авторы не исключают еще более интересный сценарий: изменения коры могут быть связаны с каким-то более ранним биологическим процессом, а накопление амилоида возникает уже на его фоне.

Исследование не позволяет выбрать между этими объяснениями.

Карта изменений дала еще одну важную подсказку

Если необычная толщина коры никак не связана с болезнью Альцгеймера, ее распределение по мозгу могло бы оказаться случайным.

Но этого не произошло.

Области, где исследователи обнаруживали изменения толщины коры, умеренно совпадали с пространственной картиной последующего накопления бета-амилоида. В анализах траектории изменения толщины наиболее выраженно проявлялись именно в областях с высокой амилоидной нагрузкой.

Более того, исследователи сравнили последовательность происходящего в разных областях мозга.

Региональная очередность изменений толщины коры коррелировала с очередностью накопления амилоида: области, где изменения коры начинались раньше, имели тенденцию раньше демонстрировать и амилоидные изменения.

Это не доказывает, что амилоид вызывает утолщение коры. Но делает связь между двумя процессами гораздо интереснее, чем простое статистическое совпадение.

МРТ и амилоид-ПЭТ видят разные стороны процесса

Отсюда возникает главный переворот в интерпретации исследования.

Фраза «изменения обнаружены раньше амилоида» не означает, что амилоида в мозге еще не было.

Отрицательный амилоид-ПЭТ означает лишь, что накопление амилоидных бляшек не достигло установленного порога обнаружения. Небольшие количества агрегированного амилоида или другие формы амилоидных нарушений могли уже присутствовать.

Более того, биомаркеры растворимых форм амилоида в спинномозговой жидкости и крови способны изменяться раньше, чем ПЭТ показывает выраженное накопление бляшек.

Поэтому исследование не опровергает роль бета-амилоида.

Оно показывает нечто более тонкое: высокий уровень амилоида, видимый на ПЭТ, возможно, не является самым ранним изменением, которое вообще можно обнаружить с помощью нейровизуализации.

Почему это имеет значение для лекарств от болезни Альцгеймера

У результата есть еще одно интересное следствие.

Современные антиамилоидные препараты предназначены для удаления бета-амилоида из мозга. В клинических исследованиях таких препаратов наблюдали парадоксальный эффект: после уменьшения амилоидной нагрузки объем некоторых участков мозга на МРТ мог сокращаться быстрее.

Это легко интерпретировать как усиление атрофии, хотя такая трактовка не обязательно верна.

Если ранняя амилоидная патология действительно сопровождается относительным увеличением толщины коры — например, из-за воспаления, изменений жидкости или других процессов, — то удаление амилоида и связанных с ним изменений потенциально может выглядеть на МРТ как потеря объема.

Такой феномен иногда называют псевдоатрофией: снимок показывает уменьшение объема, которое не обязательно означает дополнительную гибель нейронов.

Новое исследование не доказывает этот механизм, но помогает понять, почему изменение объема мозга после антиамилоидной терапии нельзя автоматически считать прямой мерой нейродегенерации.

Это пока не способ диагностировать болезнь за семь лет раньше

Именно здесь особенно важно не превратить научный результат в медицинское обещание.

Исследователи обнаружили групповой статистический сигнал. Они не создали алгоритм, который по обычной МРТ способен сказать конкретному человеку: «у вас через семь лет появится болезнь Альцгеймера».

Число людей, действительно перешедших из амилоид-негативной в амилоид-позитивную группу, было относительно небольшим — первоначально 77 человек. Чем дальше исследователи отступали назад во времени, тем меньше оставалось доступных наблюдений.

Например, в анализе, привязанном к рассчитанному моменту амилоид-позитивности, на семилетнем рубеже оставалось только 16 будущих амилоид-позитивных участников.

Кроме того, исследование было ретроспективным: ученые знали последующую историю участников и смотрели назад, пытаясь найти ранние различия.

Участники также представляли необычно здоровую и когнитивно благополучную исследовательскую популяцию. Такие группы не полностью соответствуют пациентам, которых врачи встречают в обычной клинической практике.

Наконец, авторы не исследовали биомаркеры тау-белка, который теснее связан с последующей нейродегенерацией и когнитивным ухудшением.

Поэтому сегодня результат не меняет правила обследования людей без симптомов и не является основанием делать МРТ для «поиска Альцгеймера за семь лет».

Что исследование действительно меняет

До сих пор раннюю историю болезни Альцгеймера часто представляли как последовательность: сначала амилоид становится заметным, затем появляются структурные изменения мозга, а значительно позже — когнитивные симптомы.

Теперь эта схема выглядит менее линейной.

Структура коры может меняться в тот период, когда человек когнитивно здоров, а амилоид еще не достиг порога положительного ПЭТ.

Причем ранний структурный сигнал может быть противоположен поздней атрофии: не ускоренное истончение, а временное относительное утолщение или замедление нормального возрастного истончения.

Следующий вопрос гораздо сложнее: что именно создает этот сигнал?

Если причиной окажется ранняя реакция мозга на накапливающийся амилоид, исследователи получат новый способ изучать доклиническую фазу болезни. Если же изменения частично независимы от амилоида, придется искать еще более ранние процессы, которые запускаются до образования большого количества бляшек.

Именно поэтому работа важна не как новый тест, а как изменение карты заболевания: начало болезни Альцгеймера может оказаться биологически гораздо более продолжительным и многослойным процессом, чем можно увидеть на одном ПЭТ-снимке.