Метаболизм БАС вывел ученых на новый путь к замедлению болезни

БАС как метаболическое заболевание: анализ крови вывел исследователей на старый ингибитор FAAH

Болезнь с одним диагнозом может развиваться по разным биологическим сценариям

Боковой амиотрофический склероз — тяжелое нейродегенеративное заболевание, при котором постепенно погибают двигательные нейроны, управляющие произвольными движениями. По мере их утраты мышцы слабеют и атрофируются, а на поздних стадиях заболевание нарушает дыхание.

Одна из главных загадок БАС — огромная разница между пациентами. У одних заболевание прогрессирует быстро, у других значительно медленнее. Наиболее известным исключением был Стивен Хокинг, проживший с БАС десятилетия, однако столь длительное течение крайне нетипично.

Различия невозможно полностью объяснить известными генетическими причинами. Поэтому группа Масахисы Кацуно из Университета Нагойи решила посмотреть на заболевание с другой стороны: не начинать с заранее выбранного гена или белка, а искать системные биологические различия непосредственно у пациентов.

Такой подход называют обратной трансляцией. Обычно разработка лекарства движется от лабораторной гипотезы к животным, а затем к человеку. Здесь направление частично развернули: сначала исследовали биологию пациентов, после чего найденный сигнал проверяли в клетках и у животных.

Среди 867 метаболитов выделилась одна необычная группа липидных молекул

В первой группе исследователи изучили кровь 26 пациентов с БАС и 10 здоровых участников. Пациентов разделили по скорости ухудшения состояния: у 12 заболевание прогрессировало быстро, у 14 — медленно.

Анализ охватывал 867 метаболитов — небольших молекул, возникающих в результате обмена веществ. Особенно заметными оказались различия в N-ацилтауринах — липидных сигнальных молекулах, содержащих таурин и входящих в так называемую расширенную эндоканнабиноидную систему.

У пациентов с быстро прогрессирующим БАС концентрации нескольких N-ацилтауринов были выше. Чем выше оказывался их уровень, тем быстрее в среднем ухудшались показатели по функциональной шкале ALSFRS-R, используемой для оценки способности человека говорить, двигаться, есть, дышать и выполнять повседневные действия.

Связь проверили во второй независимой группе — 55 пациентов с БАС и 25 здоровых участников. Результат воспроизвелся: повышенные концентрации N-ацилтауринов снова были связаны с более быстрым прогрессированием заболевания. При разделении пациентов по уровню этих молекул более высокие значения также соответствовали меньшей продолжительности выживания без смерти или перехода на вентиляцию через трахеостому.

Это пока не делает N-ацилтаурины готовым диагностическим тестом. Исследование показывает ассоциацию с течением заболевания, но еще не устанавливает, насколько надежно такой показатель сможет прогнозировать судьбу отдельного пациента в обычной клинической практике.

Парадокс N-ацилтауринов: их много при тяжелом БАС, но дальнейшее повышение может защищать нейроны

На первый взгляд результаты создают противоречие. Если высокие концентрации N-ацилтауринов связаны с быстрым течением БАС, логично предположить, что именно эти вещества вредят нервной системе. Но последующие эксперименты указали на более сложный механизм.

Исследователи предполагают, что повышение N-ацилтауринов может быть не причиной ускорения заболевания, а защитной реакцией организма на повреждение. При более агрессивном БАС эта компенсаторная система активируется сильнее, но ее естественной мощности недостаточно, чтобы остановить дегенерацию.

Исследователи поэтому попробовали не уменьшить количество N-ацилтауринов, а, напротив, усилить этот путь.

Они проверили 29 соединений, способных воздействовать на метаболические процессы, выявленные при анализе крови. Испытания проводились сначала на клеточных моделях БАС, а затем на двигательных нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток трех пациентов со спорадическим БАС.

Одним из наиболее интересных веществ оказался PF-04457845.

PF-04457845 блокирует фермент, который разбирает сигнальные липиды

PF-04457845 — экспериментальный ингибитор гидролазы амидов жирных кислот FAAH. Этот фермент расщепляет несколько классов биологически активных липидов, включая N-ацилтаурины и эндоканнабиноид анандамид.

Если FAAH заблокировать, разрушение этих молекул замедляется и их концентрация повышается.

PF-04457845 разработала Pfizer более 15 лет назад. Важно уточнить характеристику препарата в исходном сообщении ТАСС: называть его «лекарством от алкоголизма» некорректно. Это экспериментальная молекула, которая исследовалась у людей при нескольких состояниях. В частности, ее изучали при боли при остеоартрите коленного сустава, где убедительного обезболивающего эффекта получить не удалось, а позднее — в исследовании фазы IIa при синдроме отмены и зависимости от каннабиса.

Последняя история сейчас приобретает особое значение. PF-04457845 — не одобренное лекарство от зависимости и тем более не зарегистрированное средство от БАС. Однако молекула уже применялась в клинических исследованиях у людей, поэтому о ее фармакологии и переносимости известно значительно больше, чем о совершенно новом экспериментальном соединении.

Именно здесь появляется потенциальное преимущество перепрофилирования препарата: часть раннего пути разработки уже пройдена, хотя эффективность и безопасность именно при БАС все равно придется устанавливать отдельно.

У мышей медианная продолжительность жизни выросла с 129,5 до 138 дней

Следующим этапом стали трансгенные мыши SOD1G93A — одна из наиболее широко используемых моделей БАС. Животные несут мутацию SOD1 и постепенно развивают поражение двигательных нейронов и двигательные нарушения.

PF-04457845 давали с восьминедельного возраста примерно в дозе 1 мг/кг в сутки. В группе лечения находились 28 животных, в контрольной — 34.

Медианная продолжительность жизни увеличилась с 129,5 до 138 дней — на 8,5 дня, или примерно на 6,6%. Одновременно у получавших препарат мышей лучше сохранялись сила захвата и способность удерживаться на вращающемся стержне. Исследование спинного мозга также показало лучшее сохранение двигательных нейронов.

Но именно здесь проходит важнейшая граница интерпретации результатов. PF-04457845 пока не показал, что способен замедлять БАС у человека. Даже убедительный эффект в модели SOD1G93A не гарантирует клинического успеха: множество экспериментальных подходов к БАС демонстрировали эффективность у таких мышей, но впоследствии не подтверждали ее в клинических исследованиях.

Кроме того, человеческая часть нынешней работы была наблюдательной: препарат пациентам с БАС не назначали. Его терапевтический эффект проверяли на клеточных моделях и животных.

Воздействие оказалось шире простого повышения уровня N-ацилтауринов

Исследование интересно еще и тем, что авторы попытались проследить цепочку от изменения обмена веществ до поведения клеток нервной системы.

После блокирования FAAH концентрации N-ацилтауринов и других связанных липидов в спинном мозге мышей повышались. Одновременно менялось состояние микроглии — иммунных клеток центральной нервной системы, которые способны как поддерживать нервную ткань, так и участвовать в хроническом воспалении и повреждении нейронов.

У получавших PF-04457845 животных снижался уровень маркера провоспалительного состояния CD86 и повышались CD36 и липопротеинлипаза — признаки метаболически более поддерживающего состояния микроглии. Анализ активности генов также указывал на изменения процессов, связанных с синаптической пластичностью, развитием нейронов, миелинизацией и организацией межклеточных сигналов.

Это не означает, что механизм действия уже полностью установлен. Блокирование FAAH одновременно меняет концентрации нескольких классов сигнальных липидов, поэтому отделить вклад N-ацилтауринов от других компонентов эндоканнабиноидной системы пока сложно.

Тем не менее работа предлагает связную биологическую модель: БАС сопровождается системной перестройкой липидного обмена; N-ацилтаурины могут быть частью компенсаторной реакции; подавление их разрушения усиливает этот сигнал и в экспериментальных моделях связано с более благоприятным состоянием клеточного окружения двигательных нейронов.

Главная ценность работы — путь от крови пациента к терапевтической мишени

Для пациентов с БАС эти результаты пока ничего не меняют в лечении. PF-04457845 не одобрен для терапии заболевания, а данных о его эффективности у людей с БАС нет. Самостоятельное применение экспериментального ингибитора FAAH на основании результатов у мышей не имеет клинического обоснования.

Для исследователей значение работы шире одной молекулы. БАС все чаще рассматривается не исключительно как локальная гибель двигательных нейронов, а как заболевание, в которое вовлечены энергетический обмен, липиды, иммунные клетки нервной системы и другие системные процессы.

Если связь N-ацилтауринов с течением заболевания подтвердится в значительно более крупных и независимых группах пациентов, эти молекулы могут получить две разные роли. Первая — биомаркер, помогающий оценивать скорость прогрессирования БАС или реакцию на лечение. Вторая — указатель на терапевтический механизм, который можно использовать при разработке препаратов.

Не менее важна сама исследовательская стратегия. Вместо перебора молекул против заранее выбранной мишени ученые начали с вопроса: чем биологически отличаются пациенты, у которых одна и та же болезнь развивается с разной скоростью? После этого человеческий метаболический сигнал привел к экспериментальной терапии.

Следующими критическими этапами станут подтверждение N-ацилтауринов как биомаркеров в больших группах пациентов, уточнение их причинной роли и определение того, воспроизводится ли защитный эффект ингибирования FAAH в других моделях БАС. Только после достаточной доклинической проверки можно будет оценивать целесообразность клинических исследований PF-04457845 или других соединений этого направления у пациентов.