Белок, который заставляет лейкозные клетки «повзрослеть» и погибнуть

Новое исследование показало, что некоторым клеткам лейкоза не хватает не оружия против них, а сигнала завершить свое развитие

Иногда проблема не в том, что клетку невозможно убить

Большинство людей представляет лечение лейкоза как попытку уничтожить опухолевые клетки.

Но существует другой подход.

Можно попытаться заставить их стать нормальными.

Для некоторых видов лейкоза именно остановка созревания клеток является главной причиной болезни. Вместо того чтобы пройти весь путь развития и превратиться в полноценные клетки иммунной системы, они словно застревают на промежуточной стадии. Такие клетки продолжают делиться, занимают костный мозг и вытесняют здоровое кроветворение. Именно этот механизм исследователи изучали в новой работе.

Что именно изучали ученые

Работа опубликована в научном журнале Cell Reports и посвящена развитию миелоидных клеток — большой группе клеток крови, к которой относятся, например, макрофаги и нейтрофилы. Они играют ключевую роль в борьбе с инфекциями и восстановлении тканей.

Авторы хотели понять, почему часть клеток успешно проходит путь созревания, а часть — нет.

Особое внимание они уделили белку progranulin (GRN). Этот белок давно известен биологам: он участвует в воспалении, заживлении тканей, работе нервной системы и многих других процессах. Однако его роль в развитии иммунных клеток оставалась практически неизвестной.

Вот где исследование делает неожиданный поворот

Проще говоря, одного progranulin оказалось недостаточно.

Когда ученые просто добавляли этот белок к человеческим клеткам лейкоза, ожидаемого эффекта почти не было.

Лишь позже стало понятно почему.

Для работы механизма одновременно должна быть активна еще одна система — сигнальный путь JAK2/STAT3. Только совместная работа этих двух компонентов позволяет клетке завершить программу созревания. Именно это стало главным открытием исследования.

Как работает этот биологический «переключатель»

Представьте, что клетка проходит обучение по профессии.

Progranulin — это не диплом.

И даже не преподаватель.

Скорее, это важная часть системы допуска к выпускному экзамену.

А путь JAK2/STAT3 — один из главных регуляторов, который получает внешние сигналы и включает нужные гены внутри клетки.

Авторы показали, что STAT3 активирует выработку progranulin, а затем progranulin, в свою очередь, усиливает активность STAT3. Получается положительная обратная связь — своеобразный усилитель сигнала, который помогает клетке окончательно выбрать миелоидную судьбу и отказаться от альтернативных программ развития.

Почему это может иметь значение при лейкозе

Во многих формах лейкоза опухолевые клетки сохраняют незрелое состояние.

Именно незрелость делает их практически «бессмертными».

Если клетку удается заставить завершить развитие, она начинает жить обычной жизнью специализированной клетки. А специализированные клетки крови существуют недолго и затем погибают естественным образом.

В эксперименте исследователи показали именно такой эффект.

При наличии активного JAK2/STAT3 добавление GRN помогало клеткам человеческой линии эритролейкоза перейти к миелоидной дифференцировке. Иными словами, блок развития удавалось преодолеть. Это не означает излечение лейкоза, но демонстрирует принципиальную возможность изменить поведение опухолевых клеток, а не только уничтожать их цитотоксическими препаратами.

Еще один неожиданный результат касается восстановления тканей

Во время работы ученые обнаружили интересную особенность макрофагов.

Оказалось, что далеко не все они одинаковы.

В эмбриональном развитии существуют по крайней мере две различные популяции этих клеток.

Одна практически не зависит от пути GRN/JAK2/STAT3.

Другая без него нормально не развивается, зато значительно эффективнее участвует в заживлении повреждений тканей. В экспериментах именно такие макрофаги активнее мигрировали к месту повреждения и обеспечивали восстановление тканей.

Это открывает перспективы не только для онкогематологии, но и для регенеративной медицины, где уже ведутся исследования по использованию выращенных в лаборатории макрофагов.

Почему без животных моделей этого открытия могло не быть

Исследование интересно и с методологической точки зрения.

Основная часть работы была выполнена не сразу на человеческих клетках, а на рыбках данио-рерио.

Именно этот организм позволил разделить функции разных вариантов progranulin, чего практически невозможно добиться у млекопитающих, где белок кодируется одним геном и влияет сразу на множество тканей.

Уже после выяснения механизма на живом организме исследователи смогли проверить его на человеческой линии клеток лейкоза. Такой подход помог обнаружить взаимодействия, которые не были заметны в экспериментах только с клеточными культурами.

До нового лекарства путь еще очень длинный

Несмотря на впечатляющие результаты, сами авторы призывают к осторожности.

Работа выполнена на животных моделях и клеточных линиях.

Исследование не доказывает эффективность лечения у людей.

Необходимо понять, как безопасно управлять этим механизмом, проверить его в других моделях лейкоза, провести доклинические исследования и только затем переходить к клиническим испытаниям.

По оценке исследовательской группы, путь от фундаментального открытия до потенциальной терапии может занять 10 лет или даже больше. Кроме того, дальнейшее продвижение будет зависеть от интереса фармацевтических компаний к разработке препаратов, воздействующих на этот механизм.