22 сентября 2011: день, когда дата болезни стала её генетическим кодом

Почему Всемирный день ХМЛ — это история не только о пациентском движении, но и о рождении современной таргетной онкологии

Дата, которую подсказала хромосома

22 сентября — один из редких медицинских памятных дней, который невозможно полностью понять без знания молекулярной биологии.

В клетках большинства пациентов с хроническим миелоидным лейкозом происходит реципрокная транслокация t(9;22): участки хромосом 9 и 22 меняются местами. В результате возникает так называемая филадельфийская хромосома и формируется гибридный ген BCR::ABL1.

Поэтому запись даты в принятом во многих странах формате — 9/22 — выглядит почти как сокращённое обозначение причины заболевания.

Идея сделать 22 сентября общей международной датой была принята французской пациентской организацией LMC France 26 февраля 2011 года. 22 сентября того же года состоялся первый глобальный World CML Day при поддержке CML Advocates Network и пациентских организаций разных стран.

Но история, которую символизирует эта дата, началась более чем за полвека до этого.

Маленькая хромосома из Филадельфии

В 1960 году Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд исследовали клетки пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в Филадельфии. Среди хромосом они заметили одну необычно маленькую.

Сегодня такой результат немедленно стал бы поводом для молекулярного исследования. Тогда даже сам факт устойчивой связи определённого хромосомного изменения с конкретным злокачественным заболеванием был радикальной идеей.

Аномалию назвали филадельфийской хромосомой — Philadelphia chromosome.

Это оказалось принципиально важным наблюдением: впервые определённое изменение хромосом было устойчиво связано с конкретным видом рака.

Однако исследователи ещё не знали, что именно произошло с хромосомой и почему это вызывает лейкоз.

Ответ потребовал ещё тринадцати лет.

Джанет Роули увидела то, чего раньше не могли увидеть

В 1973 году американский генетик Джанет Роули (Janet Rowley), используя новые методы окрашивания хромосом, показала: маленькая филадельфийская хромосома появилась не просто из-за потери генетического материала.

Произошёл обмен участками между хромосомами 9 и 22.

Транслокация t(9;22) стала одним из фундаментальных доказательств того, что специфические генетические изменения могут непосредственно участвовать в возникновении рака.

Это изменило сам способ задавать вопрос.

Раньше опухоль прежде всего классифицировали по тому, где она возникла и как её клетки выглядят под микроскопом. Постепенно становилось ясно, что болезнь можно определять ещё и по молекулярному нарушению, которое заставляет клетку вести себя патологически.

Именно этот принцип сегодня лежит в основе значительной части прецизионной онкологии.

От хромосомы к молекулярной мишени

Следующий этап занял ещё несколько лет. Исследования показали, что транслокация соединяет ген BCR на хромосоме 22 с геном ABL1 на хромосоме 9.

Возникает BCR::ABL1.

Получившийся белок обладает постоянно активной тирозинкиназной активностью. Тирозинкиназа — это фермент, участвующий в передаче клеточных сигналов. В нормальной клетке такие сигнальные системы включаются и выключаются в нужное время. BCR::ABL1 фактически оставляет один из важных сигналов роста постоянно включённым.

Это было уже не просто описание опухолевой клетки.

Появилась конкретная молекулярная мишень.

А вместе с ней возник вопрос, который сегодня кажется почти очевидным: если патологическая клетка зависит от работающей без остановки тирозинкиназы BCR::ABL1, можно ли создать молекулу, которая её выключит?

Когда лекарство начали создавать против механизма болезни

Работа нескольких исследовательских групп и фармацевтических химиков в конечном итоге привела к появлению иматиниба (imatinib), первоначально известного как STI-571, а затем выведенного компанией Novartis под торговым названием Gleevec/Glivec.

Иматиниб блокировал активность BCR::ABL1.

Именно здесь история ХМЛ перестаёт быть только историей гематологии.

Она становится одной из ключевых историй фармацевтической индустрии.

Вместо классической логики «найти вещество, которое преимущественно повреждает опухолевые клетки» возникала другая последовательность:

• определить молекулярную причину заболевания;
• найти критически важную для опухоли мишень;
• создать соединение, воздействующее на неё;
• отбирать пациентов по биологическому признаку;
• измерять ответ на лечение на молекулярном уровне.

Сегодня эта схема кажется естественной для онкологического R&D. В конце XX века она ещё должна была доказать, что способна работать.

От смертельно опасного заболевания к длительно контролируемому

10 мая 2001 года FDA одобрило иматиниб для лечения определённых групп пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Первоначальное одобрение распространялось на пациентов в бластном кризе, фазе акселерации или хронической фазе после неудачи терапии интерфероном-альфа.

Затем показания расширялись.

Долгосрочные результаты исследования IRIS продемонстрировали масштаб произошедшей перемены: среди пациентов, первоначально рандомизированных на иматиниб, расчётная общая выживаемость через десять лет составляла 83,3%.

Но особенно интересен другой эффект.

Успех терапии изменил не только прогноз заболевания — он изменил саму структуру проблемы.

Когда пациенты начинают жить с онкологическим заболеванием многие годы, индустрии и системе здравоохранения приходится решать уже совершенно другие задачи: длительная приверженность терапии, побочные эффекты, молекулярный мониторинг, резистентность, выбор между несколькими ингибиторами тирозинкиназ, стоимость многолетнего лечения и доступность препаратов.

А у части пациентов с устойчивым глубоким молекулярным ответом появился ещё более необычный вопрос: можно ли однажды прекратить лечение и сохранить ремиссию?

Для онкологии, в которой когда-то главной задачей при ХМЛ было продлить жизнь, сама постановка такого вопроса показывает масштаб произошедшей трансформации.

Почему пациентское сообщество выбрало именно 9/22

Поэтому решение пациентских организаций превратить комбинацию 9/22 в международную дату оказалось гораздо содержательнее обычной календарной символики.

В одной дате соединилась вся логика современной онкологии.

Хромосома стала диагностическим признаком.

Диагностический признак оказался следствием транслокации.

Транслокация привела к обнаружению BCR::ABL1.

Молекулярный механизм стал лекарственной мишенью.

Мишень привела к созданию таргетной терапии.

А эффективная терапия превратила многие случаи заболевания из быстро прогрессирующей угрозы в состояние, которое можно контролировать годами.

И только после всего этого возникла новая задача: сделать научный успех доступным пациентам независимо от страны проживания.

Именно поэтому World CML Day с самого начала был не только информационной кампанией. Для международного пациентского движения важными темами стали доступ к терапии, качественной диагностике и регулярному молекулярному мониторингу.

Почему эта история важна сегодня

ХМЛ стала почти идеальной демонстрацией того, как фундаментальная биология способна перестроить целый фармацевтический рынок.

Современная онкология всё чаще сегментирует пациентов не только по локализации опухоли, но и по её молекулярным характеристикам. Генетический тест может определять диагноз, выбор препарата, оценку ответа и дальнейшую тактику лечения. То, что когда-то выглядело исключительной особенностью ХМЛ, стало одной из центральных моделей разработки противоопухолевых препаратов.

Но история ХМЛ показывает и вторую сторону инноваций.

Создать эффективное лекарство недостаточно. Для реализации его эффекта нужна целая инфраструктура: лабораторная диагностика, стандартизированный мониторинг, доступность терапии, подготовленные врачи, маршрутизация пациентов и способность системы финансировать лечение в течение многих лет.

Для фармацевтического бизнеса это важный урок. Ценность препарата определяется не только молекулой и регистрационным удостоверением. Чем точнее становится терапия, тем сильнее её результат зависит от окружающей экосистемы — диагностики, лабораторий, клинических рекомендаций, доступности и приверженности пациента.

Для российского фармрынка эта логика особенно актуальна в эпоху расширения таргетной терапии и дженерической конкуренции. Цена упаковки — лишь один элемент доступа. Если пациент не получает своевременного молекулярного исследования или необходимого мониторинга, наличие самого препарата ещё не гарантирует оптимального результата лечения.

И здесь история World CML Day приобретает ещё один смысл: пациентское движение напоминает индустрии, что медицинская инновация заканчивается не в лаборатории и не после регистрации препарата. Она заканчивается только тогда, когда конкретный пациент действительно получает от неё ожидаемую пользу.