Пестициды в детстве могут сдвигать сроки первой менструации

Одно вещество связали с более ранним менархе, другое — с более поздним

Исследование испанской когорты INMA показало связь между маркерами воздействия двух групп пестицидов в возрасте 7–10 лет и последующим возрастом первой менструации. Результат особенно интересен тем, что направления связи оказались разными: ETU ассоциировался с более ранним менархе, TCPy — с более поздним. Пока это первое подобное проспективное наблюдение, поэтому говорить о доказанной причинности или давать на его основании индивидуальные медицинские рекомендации рано.

Половое созревание кажется процессом, который запускается преимущественно «изнутри». Но его сроки зависят не от одного гормона и не от единственных биологических часов.

Мозг, гипофиз, яичники, щитовидная железа, жировая ткань и обмен веществ участвуют в сложной системе сигналов. Исследование, опубликованное в Environmental Research, добавляет к этой картине еще один возможный фактор — воздействие некоторых химических веществ в окружающей среде.

Ученые обнаружили не простой эффект «пестициды ускоряют половое созревание». Картина оказалась намного интереснее: разные соединения были связаны с противоположными изменениями сроков менархе — первой менструации.

Что ученые искали в моче девочек

Исследование проводилось в рамках испанского проекта INMA — крупной программы, изучающей влияние окружающей среды на развитие детей.

В анализ вошли 506 девочек из Астурии, Гипускоа, Сабаделя и Валенсии. В 2013–2016 годах, когда участницам было от 7 до 10 лет, исследователи получили образцы мочи и измерили несколько метаболитов пестицидов — веществ, которые могут появляться после их поступления в организм.

Среди них были:

• TCPy: 3,5,6-трихлор-2-пиридинол, связанный прежде всего с хлорпирифосом и хлорпирифос-метилом;
• IMPy: метаболит диазинона;
• DETP: неспецифический метаболит ряда фосфорорганических инсектицидов;
• 3-PBA: маркер воздействия пиретроидов;
• ETU: этилентиомочевина, основной метаболит этилен-бис-дитиокарбаматных фунгицидов, включая манкоцеб и манеб.

Затем девочек наблюдали в подростковом возрасте — вплоть до 14–16 лет — и выясняли, когда у них началась первая менструация.

Средний возраст менархе среди участниц, для которых была известна дата события, составлял около 12,1 года.

Два химических маркера показали противоположную картину

Самый интересный результат исследования связан с ETU и TCPy.

После учета других измеренных метаболитов, возраста, роста, индекса массы тела, концентрации креатинина в моче, образования матери и различий между исследовательскими центрами более высокие категории ETU были связаны с более ранним наступлением менархе.

Для концентрации ETU выше 75-го процентиля отношение рисков составило 1,39 с 95-процентным доверительным интервалом 1,03–1,89 по сравнению с группой, где ETU не определялся.

Но TCPy показал противоположную связь.

У девочек, у которых TCPy обнаруживался в моче, наступление менархе в течение периода наблюдения происходило позже: в модели с учетом других пестицидных маркеров отношение рисков составило 0,71 с 95-процентным доверительным интервалом 0,54–0,92.

Важно правильно прочитать эти цифры. Они не означают, что один химикат «ускоряет половое созревание на 39%», а другой «замедляет его на 29%». Исследователи использовали модель времени до наступления события. Полученные отношения рисков характеризуют вероятность наступления менархе в ходе наблюдения, а не количество месяцев, на которое обязательно сдвинется первая менструация у конкретного ребенка.

И это принципиальное различие.

Почему ETU заинтересовал исследователей особенно сильно

ETU связан с дитиокарбаматными фунгицидами — веществами, применяемыми для защиты растений от грибковых заболеваний.

Исследователи обращают внимание на возможную связь ETU со щитовидной железой. Экспериментальные и эпидемиологические данные показывают, что ETU и манкоцеб способны вмешиваться в работу тиреоидной системы, в частности подавляя активность тиреоидной пероксидазы — фермента, необходимого для синтеза гормонов щитовидной железы.

Если упростить, щитовидная железа — это не отдельный «регулятор обмена веществ», работающий независимо от репродуктивной системы. Ее гормональные сигналы связаны с ростом и созреванием организма.

Авторы обсуждают гипотезу, согласно которой изменения тиреоидных сигналов могут взаимодействовать с системой, запускающей половое созревание: гипоталамус выделяет гонадотропин-рилизинг-гормон, или ГнРГ, тот стимулирует гипофиз, а далее меняется секреция лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Но здесь проходит важная граница между результатом и объяснением.

В исследовании не измерялись необходимые показатели функции щитовидной железы у большинства участниц, поэтому доказать, что именно этот механизм объясняет связь ETU с менархе, авторы не могли. Это биологически правдоподобная гипотеза, а не установленная причинная цепочка.

Вот что действительно неожиданно: эндокринные нарушители не обязаны действовать одинаково

Самая важная идея исследования выходит за пределы двух конкретных веществ.

Когда говорят об эндокринных разрушителях — химических соединениях, способных вмешиваться в гормональную регуляцию, — легко представить универсальную схему: вещество попадает в организм и просто усиливает или ослабляет действие какого-либо гормона.

В действительности эндокринная система намного сложнее.

Химические вещества могут имитировать гормональный сигнал, блокировать рецептор, изменять синтез гормонов, вмешиваться в их метаболизм или воздействовать сразу на несколько звеньев системы.

Поэтому потенциальный результат — не обязательно одинаковый «сдвиг» в одну сторону.

Именно это исследование и продемонстрировало на уровне наблюдаемых ассоциаций: один маркер оказался связан с более ранним менархе, другой — с более поздним.

Это важный момент осознания. Вопрос может заключаться не в том, «ускоряют ли пестициды половое созревание», а в том, способны ли разные химические воздействия по-разному вмешиваться в систему, определяющую его сроки.

Почему с TCPy все еще сложнее

TCPy образуется при метаболизме хлорпирифоса и хлорпирифос-метила. В исследовании его обнаружение было связано с более поздним менархе.

Причем при анализе по массе тела статистически значимая связь наблюдалась у девочек с избыточной массой тела или ожирением: отношение рисков составляло 0,69.

Однако здесь легко сделать вывод, которого исследование не позволяет.

Формальный тест взаимодействия между индексом массы тела и воздействием TCPy не был статистически значимым. Поэтому утверждать, что избыточный вес действительно меняет действие этого химического воздействия, нельзя.

Более того, сам механизм связи TCPy с более поздним менархе пока остается неясным.

Экспериментальные исследования хлорпирифоса и TCPy обнаруживали эстрогенные, антиандрогенные и другие эффекты на гормональные системы. Некоторые из этих данных скорее позволяли бы ожидать ускорения, а не задержки полового созревания.

Авторы прямо называют полученный результат неожиданным и считают, что его необходимо проверить в других исследованиях.

Почему первая менструация вообще интересует исследователей

Менархе — удобный и достаточно четкий биологический маркер завершения важного этапа полового созревания.

За последние два столетия средний возраст первой менструации заметно снизился. В XIX веке в некоторых популяциях он составлял примерно 16–17 лет, тогда как сегодня менархе обычно наступает примерно в 12–13 лет.

Значительная часть этого исторического изменения объясняется улучшением питания, здоровья и условий жизни. Но ученые изучают и другие факторы — ожирение, социальную среду и воздействие веществ, способных нарушать эндокринную регуляцию.

Возраст менархе имеет значение не только как календарная отметка.

Более раннее половое созревание в наблюдательных исследованиях связано с рядом последующих рисков — от психологических и метаболических проблем до более высокой вероятности некоторых гормонозависимых заболеваний во взрослом возрасте.

Но и здесь связь не равна простой причинности: возраст первой менструации отражает множество генетических, метаболических и средовых факторов.

Один анализ мочи не показывает воздействие за годы

У исследования есть существенное ограничение.

Большинство изученных пестицидов относятся к неперсистирующим веществам. Они относительно быстро метаболизируются и выводятся из организма — для ряда изучавшихся соединений речь идет о часах или нескольких сутках.

А воздействие оценивали преимущественно по одному разовому образцу мочи или по объединенной пробе из двух образцов.

Это означает, что анализ гораздо лучше показывает недавнее воздействие, чем точную хроническую экспозицию на протяжении нескольких лет.

Авторы отмечают, что для ETU и TCPy предыдущие исследования у детей демонстрировали некоторую воспроизводимость измерений, поэтому единичная проба может частично отражать более устойчивый характер воздействия. Но неопределенность остается.

Кроме того, некоторые метаболиты обнаруживались менее чем в 40% образцов. Это снижает статистическую мощность анализа.

Есть и другие ограничения: возможные ошибки при воспоминании даты первой менструации, воздействие других неизмеренных химических веществ и невозможность полностью исключить остаточное смешение факторов.

Исследование обнаружило связь, а не доказало причину

Это, пожалуй, главный практический вывод.

Исследователи не давали одним детям пестициды, а другим плацебо. Они измерили биомаркеры воздействия, а затем наблюдали за естественным половым созреванием.

Поэтому корректная формулировка звучит так: определенные концентрации ETU и обнаружение TCPy были ассоциированы со сроками менархе.

Нельзя утверждать, что именно эти вещества вызвали изменение возраста первой менструации.

Не менее важно, что при анализе смеси измеренных пестицидных метаболитов общий эффект не достиг статистической значимости. Значимые ассоциации были получены для отдельных маркеров, а не для смеси в целом.

Наконец, это первые подобные результаты. Сами авторы подчеркивают необходимость их воспроизведения в крупных независимых когортах.

Что исследование меняет в понимании полового созревания

Работа не дает основания определять воздействие пестицидов у отдельного ребенка по срокам первой менструации и не предлагает нового диагностического теста.

Ее значение другое.

Половое созревание — результат работы целой сети биологических сигналов. Если некоторые внешние химические вещества действительно способны вмешиваться в эту сеть, их эффекты могут зависеть от конкретного соединения, периода воздействия, обмена веществ ребенка и, возможно, массы тела.

Поэтому изучать «пестициды» как одну однородную категорию недостаточно.

Нужно понимать, какое именно вещество попало в организм, когда произошло воздействие, насколько регулярно оно повторялось и на какую часть эндокринной системы оно способно влиять.

Именно эти вопросы теперь предстоит проверить в других популяциях.