Препарат от эпилепсии показал неожиданное действие на суставной хрящ

Лакосамид воздействовал сразу на два звена остеоартрита — боль и разрушение хряща

Остеоартрит оказался сложнее обычного «износа суставов»

Остеоартрит часто объясняют просто: с возрастом хрящ изнашивается, поверхности сустава повреждаются и начинают болеть. Это удобная модель, но биологически она неполна.

Хрящ — живая ткань. Его состояние поддерживают клетки, называемые хондроцитами. Они постоянно производят компоненты межклеточного матрикса и одновременно участвуют в его обновлении. В здоровом суставе процессы создания и разрушения ткани находятся в относительном равновесии.

При остеоартрите этот баланс смещается. Активность ферментов, разрушающих матрикс, растет, производство важных компонентов хряща оказывается недостаточным, развивается воспаление, меняется субхондральная кость — слой кости непосредственно под хрящом.

Поэтому главная проблема современной терапии заключается не только в боли. Анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты или внутрисуставные инъекции способны уменьшать симптомы, но сами по себе не восстанавливают нарушенный клеточный баланс.

Именно здесь исследователи увидели возможность для совершенно другого подхода.

Nav1.7 оказался не только «каналом боли»

Центральная фигура исследования — белок Nav1.7. Это натриевый канал, то есть своеобразные молекулярные ворота в клеточной мембране.

Nav1.7 давно известен нейробиологам. Он особенно важен в чувствительных нервных клетках, передающих болевые сигналы. Изменения в гене SCN9A, который кодирует Nav1.7, могут резко менять восприятие боли человеком.

Но предыдущая работа той же исследовательской группы показала нечто неожиданное: Nav1.7 присутствует и в хондроцитах.

И здесь возникает ключевой поворот всей истории.

Один и тот же белок оказался связан с двумя разными сторонами остеоартрита. В нервных клетках он участвует в боли, а в хондроцитах — в регуляции процессов, определяющих сохранение или разрушение хряща. Именно поэтому блокирование Nav1.7 потенциально позволяет воздействовать сразу на симптом и на сам патологический процесс.

Почему исследователи выбрали именно лакосамид

Создавать новую молекулу с нуля авторы не стали. Они сравнили три уже применяемых блокатора натриевых каналов: карбамазепин, окскарбазепин и лакосамид.

Эксперименты проводили в том числе на первичных хондроцитах, полученных из суставов людей с тяжелым остеоартритом колена. Лакосамид сильнее других препаратов увеличивал активность маркеров, связанных с формированием хрящевого матрикса, — COL2 и ACAN — и снижал активность MMP13 и ADAMTS5, участвующих в его разрушении.

Затем исследователи проверили клетки, в которых Nav1.7 был генетически выключен. В таком случае эффект лакосамида исчезал. Это важный эксперимент: он показывает, что наблюдавшееся действие действительно зависело от Nav1.7, а не просто было неспецифическим эффектом препарата.

Интересной оказалась и зависимость от дозы. Больше не означало лучше.

В клеточных экспериментах максимальный эффект наблюдался примерно при концентрации 10 нМ. И более низкие, и более высокие концентрации действовали слабее. Авторы описывают эту зависимость как немонотонную, двухфазную.

Это важная деталь для будущей разработки терапии: вмешательство, по-видимому, должно не максимально подавить систему, а вернуть ее в определенный рабочий диапазон.

Лакосамид заставил клетки изменить химическую среду вокруг себя

Исследователи обнаружили еще один уровень механизма.

После воздействия лакосамида хондроциты увеличивали выделение двух сигнальных белков — HSP70 и midkine. Эксперименты с блокирующими антителами помогли разделить их функции.

HSP70 оказался необходим для усиления анаболических процессов — то есть процессов, связанных с построением хрящевого матрикса. Midkine участвовал в подавлении катаболических сигналов, способствующих разрушению ткани.

Проще говоря, препарат воздействовал не только непосредственно на отдельный хондроцит. Он менял сигналы, которые клетка отправляет своему окружению.

Именно здесь исследование становится особенно интересным: блокирование одного мембранного канала запускает цепочку изменений, способную перевести микросреду хряща из режима преимущественного разрушения в более благоприятное для сохранения ткани состояние.

При этом авторы подчеркивают, что связь между подавлением Nav1.7 и последующим увеличением HSP70 и midkine пока раскрыта не полностью. Молекулярные этапы этой цепочки еще предстоит выяснить.

На мышах изменились и боль, и структура сустава

Дальше исследователи перешли к модели остеоартрита у мышей, у которых заболевание вызывали хирургической дестабилизацией медиального мениска.

При ежедневном пероральном введении лакосамид уменьшал повреждение хряща и признаки боли. При одинаковой дозировке он действовал сильнее карбамазепина, а увеличение дозы до определенного уровня усиливало эффект, после чего возникало плато.

Еще эффективнее оказалось местное введение непосредственно в сустав. Доза лакосамида 0,1 мг/кг давала сопоставимый результат с 1 мг/кг карбамазепина, а 1 мг/кг лакосамида обеспечивал наиболее выраженную защиту среди исследованных вариантов.

Однако регулярные внутрисуставные уколы создают другую проблему: лекарство быстро покидает сустав, поэтому инъекции приходится повторять.

Для хронического заболевания это серьезное ограничение.

Гидрогель превратил сустав в депо лекарства

Чтобы удержать лакосамид внутри колена, ученые создали термочувствительный гидрогель на основе коллагена II, PNIPAM и небольшого количества оксида графена.

При низкой температуре материал остается достаточно жидким для введения через иглу. Примерно при 30–31 °C он начинает переходить в состояние геля, а при температуре тела этот процесс происходит быстро.

В результате внутри сустава формируется своеобразное депо.

Лекарство не исчезает вскоре после инъекции, а постепенно высвобождается из материала. В лабораторных испытаниях гидрогель обеспечивал длительное высвобождение лакосамида без резкого первоначального выброса препарата.

Эксперименты с флуоресцентной меткой также показали длительное присутствие материала в суставе: отчетливый сигнал сохранялся до 42-го дня, а небольшая его часть регистрировалась даже на 56-й день.

И практический результат оказался заметным. Мышам с экспериментальным остеоартритом лакосамид в гидрогеле вводили один раз в четыре недели. Такое лечение уменьшало повреждение хряща, синовит, образование остеофитов и изменения субхондральной кости, одновременно улучшая показатели поведения, связанные с болью.

То есть исследователи фактически объединили две технологии: уже существующее лекарство и систему его адресной доставки.

Самая важная оговорка — людей с остеоартритом пока не лечили

На этом месте особенно легко сделать слишком сильный вывод.

Лакосамид действительно является одобренным лекарственным препаратом, но одобрен он не для лечения остеоартрита. А созданный авторами гидрогель вообще представляет собой экспериментальную систему доставки.

Исследование включает человеческие хондроциты и образцы хряща, полученные при эндопротезировании коленного сустава, однако терапевтический эффект всей системы проверяли на мышах.

Поэтому формулировка «лекарство восстанавливает суставы у людей» была бы преждевременной.

Есть еще один позитивный, но ограниченный аргумент. Лакосамид ранее изучался в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с нейропатией тонких волокон, связанной с мутациями Nav1.7, и снижал у части пациентов нейропатическую боль. Это подтверждает, что Nav1.7 можно фармакологически модифицировать у человека. Но это не доказывает эффективность препарата против остеоартрита.

Следующий принципиальный этап — исследования на более крупных животных, оптимизация дозы и интервалов введения, оценка долгосрочной безопасности системы внутри сустава и затем клинические испытания.

Почему эта работа важнее одного потенциального препарата

Главный результат исследования может оказаться шире истории лакосамида.

Оно показывает, что боль при остеоартрите и разрушение хряща необязательно должны рассматриваться как две полностью независимые задачи. Nav1.7 связывает нервную систему и биологию хондроцитов и поэтому становится редкой потенциальной мишенью двойного действия.

Второй важный принцип — репозиционирование лекарств. Если препарат уже применяется у людей и его фармакология хорошо изучена, путь к испытанию нового показания потенциально может оказаться короче, чем разработка совершенно новой молекулы. Это, однако, не отменяет необходимости полноценных исследований эффективности и безопасности именно при остеоартрите.

И наконец, работа показывает, насколько важным становится не только вопрос «какое лекарство использовать», но и «куда и как долго его доставлять».