Клетки, которые защищают мозг, могут ускорять когнитивное старение

Исследование показало: проблема может быть не в потере миелина, а в его неправильном избытке

С возрастом память, скорость обработки информации и способность решать новые задачи меняются у большинства людей. Но темп этих изменений очень разный. Одни и после 80 лет сохраняют относительно устойчивые когнитивные способности, у других снижение происходит заметно быстрее.

Исследователи из Университета Эдинбурга, UK Dementia Research Institute и других научных центров попытались понять, что отличает мозг этих людей.

И обнаружили неожиданного участника процесса — клетки, которые до сих пор воспринимались преимущественно как помощники нейронов.

Это олигодендроциты.

Зачем мозгу вообще нужна изоляция

Нервные клетки передают сигналы по длинным отросткам — аксонам. Многие аксоны окружены миелином, многослойной мембраной, работающей отчасти как изоляция электрического провода.

Миелин позволяет импульсам распространяться быстро и эффективно. Кроме того, олигодендроциты, которые его создают, обеспечивают аксонам метаболическую поддержку.

Связь между миелином и обучением хорошо известна. Освоение новых навыков сопровождается перестройкой белого вещества, а эксперименты на животных показывают, что образование новых олигодендроцитов необходимо для некоторых форм обучения и памяти.

Отсюда возникала вполне логичная картина: хороший миелин полезен, его повреждение — плохо.

Новое исследование показывает, что с возрастом эта схема становится сложнее.

Ученые получили редкую возможность наблюдать когнитивное старение десятилетиями

Одна из сильных сторон работы — необычная группа участников.

Исследователи использовали данные Lothian Birth Cohort 1936. Участники этой шотландской когорты проходили тестирование интеллекта еще в 11 лет, а затем их когнитивные способности подробно оценивали начиная примерно с 70 лет и далее каждые три года до 82 лет.

После 70 лет повторные обследования прошли 866 человек. У 865 из них исследователи зарегистрировали некоторое снижение общего когнитивного показателя.

Это позволило изучать не просто вопрос «насколько хорошо человек соображает в старости», а гораздо более интересную характеристику — насколько быстро менялись его способности с течением времени.

Именно эта разница оказалась ключевой.

Исследователи получили посмертные образцы мозга части участников и изучили мозолистое тело — крупный пучок белого вещества, соединяющий полушария и участвующий в передаче информации между различными областями мозга.

Электронная микроскопия позволила рассмотреть отдельные миелинизированные нервные волокна практически на уровне их структуры.

При более быстром снижении когнитивных функций миелина оказалось не просто меньше

На первый взгляд можно было ожидать очевидного результата: чем быстрее ухудшалась когнитивная функция, тем сильнее должна была разрушаться миелиновая оболочка.

Отчасти признаки нарушения миелина действительно обнаружились.

Но затем появилась гораздо более странная картина.

У людей с более выраженным когнитивным снижением распределение нервных волокон смещалось в сторону аксонов меньшего диаметра. Особенно уязвимыми оказались крупные миелинизированные аксоны диаметром более 1 микрометра.

Одновременно вокруг сохранившихся крупных аксонов миелиновая оболочка становилась толще.

То есть проблема выглядела не как простая потеря «изоляции».

В некоторых местах ее становилось слишком много.

Исследователи также чаще находили структуры, где миелиновая оболочка сохранялась, а нормального аксона внутри уже практически не было. Это соответствовало признакам дегенерации нервных волокон.

Именно здесь исследование переворачивает привычную логику: больше миелина не обязательно означает лучше работающий мозг.

Почему слишком толстый миелин тоже может стать проблемой

Для передачи нервного сигнала важна не максимальная толщина миелина сама по себе, а правильное соотношение между диаметром аксона и окружающей его оболочкой.

Представьте электрический кабель. Изоляция необходима. Но устройство кабеля рассчитано на определенную геометрию — нельзя бесконечно увеличивать оболочку и считать, что от этого передача сигнала будет только улучшаться.

С нервными волокнами ситуация намного сложнее, но принцип похож: размер аксона и толщина миелина должны быть согласованы.

Авторы отмечают, что скорость проведения сигнала по человеческим аксонам в значительной степени определяется именно этими двумя параметрами.

Поэтому сочетание уменьшения крупных аксонов с аномальным утолщением их миелина потенциально способно нарушать работу белого вещества.

Важно, однако, не перепутать последовательность событий. Исследование обнаружило связь этих изменений с темпом когнитивного снижения у людей, но анализ посмертной ткани сам по себе не способен доказать, что именно утолщение миелина первым запустило ухудшение когнитивных функций.

Для проверки причинности ученым понадобился следующий этап.

Олигодендроцитов оказалось больше именно там, где ожидали увидеть проблему

Исследователи проанализировали активность генов отдельных клеточных ядер в образцах белого вещества 14 участников.

После контроля качества в анализ вошли 45 437 клеточных ядер.

Результат снова оказался парадоксальным.

При более выраженном когнитивном снижении количество олигодендроцитов увеличивалось.

Дополнительное исследование ткани с помощью иммунного окрашивания подтвердило этот результат.

Это принципиальный момент. Проблема, судя по полученным данным, заключалась не просто в том, что стареющий мозг теряет клетки, создающие миелин.

Клеток становилось больше — но часть из них приобретала неблагоприятное функциональное состояние.

И здесь исследователи вышли на NRF2.

NRF2 работает как одна из систем клеточной защиты

NRF2 — транскрипционный фактор. Проще говоря, это белок-регулятор, способный изменять активность большого числа генов.

Он участвует в управлении антиоксидантной защитой, аутофагией — системой удаления и переработки поврежденных компонентов клетки, — а также другими процессами, необходимыми для поддержания клеточного равновесия.

В двух подгруппах олигодендроцитов, сильнее всего изменявшихся при когнитивном снижении, анализ указал на уменьшение активности пути NRF2.

Затем исследователи проверили сам белок в ткани.

У людей с более тяжелой траекторией когнитивного снижения доля олигодендроцитов, содержащих NRF2, действительно была меньше.

Причем эта особенность не показала статистической связи с возрастом на момент смерти, полом, уровнем интеллекта в 11 лет или когнитивным показателем в 70 лет. Она также не объяснялась выявленными патологическими признаками болезни Альцгеймера или болезни мелких сосудов.

То есть исследователи обнаружили сигнал, связанный именно с траекторией когнитивного старения, а не просто с тем, насколько высоким или низким был интеллект человека в конкретный момент.

Самый важный эксперимент провели уже не на людях

Наблюдение человеческой ткани показывает связь, но не причинность.

Поэтому ученые создали мышей, у которых можно было целенаправленно уменьшить функцию NRF2 именно в олигодендроцитах. Изменение запускали во взрослом возрасте, а затем животных подвергали когнитивным тестам и исследовали их белое вещество.

Получилась картина, напоминающая изменения человеческого мозга.

У животных с выключенным NRF2 в олигодендроцитах нервные волокна со временем становились меньше, а миелин — толще.

Изменилось и обучение.

В тесте пространственной памяти контрольные мыши в ходе последовательных испытаний улучшили результат в среднем на 57,75%, тогда как животные с нарушенной функцией NRF2 — на 27,82%.

Важно сформулировать результат точно: исследователи не обнаружили простого тотального «выключения памяти». Животные обучались, но их улучшение со временем было слабее.

Именно сочетание эксперимента на мышах и наблюдений в человеческом мозге делает работу особенно интересной. У людей обнаружили определенную патологическую картину, а целенаправленное вмешательство в предполагаемый механизм у животных воспроизвело ее ключевые элементы.

Главный сюрприз исследования — защитная клетка может перестать быть защитной

До сих пор олигодендроциты в контексте обучения и старения часто рассматривались прежде всего как полезные клетки: они создают и поддерживают миелин, а образование новых олигодендроцитов необходимо для нормальной пластичности мозга.

Новое исследование предлагает более сложную модель.

Важно не только количество олигодендроцитов.

Важно их состояние.

При старении увеличение числа этих клеток может сочетаться со снижением NRF2 и появлением дисфункционального фенотипа. Тогда образование и поддержание миелина потенциально перестают быть оптимально настроенным процессом.

Не «чем больше миелина, тем лучше», а «миелин должен быть правильно организован».

Что именно запускает этот процесс, пока неизвестно

Здесь заканчиваются твердые выводы исследования и начинаются вопросы.

Авторы не знают, почему у некоторых людей накапливается больше дисфункциональных олигодендроцитов.

Неясно и то, является ли снижение NRF2 первым событием.

Напротив, данные исследователей допускают, что увеличение количества олигодендроцитов может происходить раньше, а уже затем способствовать снижению NRF2.

Возможны и другие факторы. Воспаление и сосудистые изменения стареющего мозга способны влиять как на NRF2, так и на биологию олигодендроцитов и миелина.

Авторы обсуждают еще одну интересную гипотезу. Активность нейронов стимулирует адаптивное образование миелина, необходимое для обучения. В стареющем мозге некоторые области могут работать интенсивнее, возможно пытаясь компенсировать снижение эффективности других систем. Теоретически такая активность могла бы способствовать чрезмерной, уже неадаптивной миелинизации.

Но это пока гипотеза, а не доказанный исследованием механизм.

Открытие NRF2 еще не означает появления лекарства от старения мозга

У NRF2 есть особенность, которая делает результат фармакологически интересным: на этот путь уже можно воздействовать лекарственными средствами.

Например, диметилфумарат, применяемый при рассеянном склерозе, активирует NRF2. В предыдущих исследованиях активация этого пути улучшала некоторые когнитивные показатели у экспериментальных животных, а когнитивные изменения изучались и у пациентов с рассеянным склерозом.

Поэтому авторы рассматривают возможность будущего перепрофилирования активаторов NRF2 для коррекции дисфункции олигодендроцитов.

Но между этой гипотезой и лечением возрастного когнитивного снижения существует огромная дистанция.

В нынешней работе людям с возрастным когнитивным снижением диметилфумарат не назначали. Исследование не показало, что препарат способен предотвращать ухудшение памяти при нормальном старении. Оно также не установило оптимальную степень или способ активации NRF2.

Поэтому использовать существующий препарат для такой цели на основании этой работы нельзя.

Исследование определило потенциальную мишень — не готовую терапию.

Есть еще одна причина не делать слишком широких выводов

Человеческая часть исследования уникальна благодаря десятилетиям когнитивных наблюдений, но глубокий анализ мозговой ткани проводился на небольших подгруппах участников.

Например, электронно-микроскопические измерения отдельных характеристик выполнялись примерно на 13–15 образцах, анализ компактного миелина — на 21, а секвенирование отдельных ядер — на 14.

Кроме того, исследовали главным образом мозолистое тело. Нельзя автоматически считать, что точно такие же процессы происходят во всех областях стареющего мозга.

Участники Lothian Birth Cohort 1936 были преимущественно белыми европейцами из Шотландии, что также ограничивает возможность без дополнительной проверки переносить результаты на все популяции.

Наконец, эксперимент с выключением NRF2 позволил усилить причинную аргументацию на животных, но мышиная модель не является доказательством эффективности будущей терапии у человека.

Что исследование меняет в понимании когнитивного старения

Главная ценность работы не в обещании нового препарата.

Она меняет сам вопрос.

Возрастное ухудшение работы мозга принято связывать прежде всего с потерями: нейронов, связей, миелина, способности к восстановлению.

Здесь исследователи обнаружили другой тип нарушения — не недостаток, а неправильную работу системы, которая обычно считается защитной.

Олигодендроцитов может становиться больше, миелин вокруг некоторых крупных аксонов может становиться толще — и одновременно состояние белого вещества и когнитивная траектория могут ухудшаться.

Если дальнейшие исследования подтвердят эту модель, одной из задач терапии стареющего мозга может стать не просто сохранение или увеличение миелина.

Возможно, потребуется поддерживать правильное состояние клеток, которые этим миелином управляют.