Foundayo и орфорглипрон: новая таблетка GLP-1 от ожирения

Foundayo выходит в Европу: таблетки GLP-1 превращают лечение ожирения из рынка инъекций в рынок массовой терапии

Великобритания стала первым европейским рынком Foundayo

24 августа Эли Лилли начала продажи Foundayo в Великобритании для контроля массы тела и лечения сахарного диабета 2-го типа. Британский регулятор MHRA одобрил орфорглипрон 10 августа, а Великобритания стала первой страной Европы, разрешившей препарат сразу по двум направлениям.

Для контроля массы тела препарат одобрен как дополнение к снижению калорийности питания и физической активности у взрослых с индексом массы тела не менее 30 кг/м² либо от 27 до 30 кг/м² при наличии как минимум одного заболевания, связанного с избыточным весом. Отдельное показание предусматривает улучшение контроля глюкозы у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа.

На первом этапе Foundayo доступен в Великобритании по частным рецептам. Одобрение регулятора и доступность препарата через государственную систему NHS — разные этапы: решение о возмещении стоимости требует отдельной оценки клинической и экономической эффективности. NICE уже занимается оценкой орфорглипрона.

Именно поэтому британский запуск интересен значительно шире национального рынка. Он показывает, как вслед за первой волной высокоэффективных инъекционных препаратов начинает формироваться следующая фаза рынка GLP-1 — конкуренция таблетированных лекарств.

Орфорглипрон — не просто инъекционный GLP-1, помещенный в таблетку

Главная технологическая особенность Foundayo скрывается не в форме выпуска, а в устройстве самой молекулы.

Препараты класса агонистов рецептора GLP-1 имитируют действие глюкагоноподобного пептида-1 — кишечного гормона, участвующего в регулировании уровня глюкозы и аппетита. Активация его рецептора усиливает секрецию инсулина в ответ на повышение глюкозы, уменьшает секрецию глюкагона, влияет на скорость опорожнения желудка и на нейронные системы, связанные с насыщением. В результате человек обычно раньше чувствует насыщение и потребляет меньше пищи.

Первые препараты этого класса представляли собой пептиды — сравнительно крупные молекулы, похожие по своей природе на белковые фрагменты. Если просто проглотить такую молекулу, пищеварительная система стремится ее разрушить, а всасывание через кишечник остается затрудненным.

Орфорглипрон устроен иначе. Это синтетическая непептидная малая молекула, которая также связывается с рецептором GLP-1, но обладает свойствами обычного перорального лекарственного вещества.

Практическое следствие особенно заметно при сравнении с таблетированным семаглутидом. Для эффективного всасывания перорального семаглутида важен специальный режим приема. Орфорглипрон можно принимать один раз в сутки независимо от еды и без специальных ограничений по воде.

На первый взгляд это небольшая бытовая деталь. Для лекарства, которое потенциально предстоит принимать месяцами и годами, она может оказаться существенной.

ATTAIN-1 показал снижение веса, но инъекционные препараты остаются сильнее

Основным исследованием орфорглипрона при ожирении стала международная фаза III ATTAIN-1, результаты которой опубликованы в New England Journal of Medicine.

В исследование вошли 3127 взрослых с ожирением без сахарного диабета. Участники в течение 72 недель получали различные дозы орфорглипрона или плацебо в дополнение к рекомендациям по питанию и физической активности.

В анализе, учитывавшем всех рандомизированных участников, среднее снижение массы тела составило:

• 7,5% при одной из исследованных доз орфорглипрона;
• 8,4% при следующей дозе;
• 11,2% при максимальной исследованной дозе;
• 2,1% в группе плацебо.

При максимальной дозе 54,6% участников потеряли не менее 10% исходной массы тела, 36,0% — не менее 15%, а 18,4% — не менее 20%.

Кроме веса, исследователи зарегистрировали улучшение ряда связанных с сердечно-сосудистым риском показателей, включая окружность талии, систолическое артериальное давление, уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов не высокой плотности.

Однако сравнивать эти цифры с результатами других препаратов необходимо осторожно. Исследования, проведенные в разных группах пациентов и по разным протоколам, не заменяют прямого сравнительного испытания.

Тем не менее общая картина уже достаточно ясна: максимальное снижение веса не является главным конкурентным преимуществом орфорглипрона. Современные инъекционные препараты способны обеспечивать более выраженный средний результат. Например, тирзепатид, одновременно воздействующий на рецепторы GIP и GLP-1, в исследованиях демонстрировал существенно большее снижение массы тела.

Foundayo поэтому не следует воспринимать как «Mounjaro в таблетке». Это разные молекулы с различными механизмами действия и различной эффективностью.

У таблеток появляется собственная конкурентная логика

Если сравнивать лекарства исключительно по проценту снижения веса, преимущество наиболее эффективных инъекционных препаратов выглядит очевидным. Но реальная медицина устроена сложнее.

Ожирение все чаще рассматривается как хроническое заболевание, а значит, для многих пациентов терапия может быть длительной. В такой ситуации значение имеют не только максимальная эффективность, но и переносимость, удобство, готовность пациента продолжать лечение, стоимость, возможности производства и доступность препарата.

Таблетка снимает несколько барьеров одновременно.

Не требуется делать инъекцию и обучаться обращению с инъекционным устройством. Отпадает необходимость утилизации игл и использованных устройств. Упрощаются хранение и транспортировка. Для части пациентов сама привычность таблетки может снижать психологический порог начала медикаментозной терапии.

Особенно интересен производственный аспект. Пептидные препараты и инъекционные устройства требуют сложных производственных цепочек. Орфорглипрон представляет собой химически синтезируемую малую молекулу — технологическую платформу, давно освоенную фармацевтической промышленностью.

Это не означает автоматически низкой цены для пациента. Цена лекарства определяется не только себестоимостью производства, но также патентной защитой, конкуренцией, ценностью терапии, переговорами с плательщиками и коммерческой стратегией производителя.

Однако в долгосрочной перспективе масштабирование производства таблетированных малых молекул потенциально проще, чем одновременное расширение производства биологически подобных пептидов, стерильных лекарственных форм и инъекционных устройств.

Для рынка, потенциальная аудитория которого исчисляется сотнями миллионов человек, эта разница может иметь стратегическое значение.

Эли Лилли и Ново Нордиск начинают вторую фазу конкуренции GLP-1

Рынок лечения ожирения первоначально развивался вокруг инъекционных препаратов. Теперь борьба Эли Лилли и Ново Нордиск (Novo Nordisk) постепенно распространяется на пероральную терапию.

В Великобритании Foundayo выходит на рынок, где уже присутствует таблетированная версия Wegovy на основе семаглутида. Таким образом, вопрос перестает сводиться к противопоставлению «инъекция или таблетка»: конкуренция начинается уже внутри самого перорального сегмента.

У двух подходов есть важное технологическое различие. Семаглутид остается пептидной молекулой, для доставки которой через желудочно-кишечный тракт требуется специальное решение. Орфорглипрон изначально создавался как малая непептидная молекула для приема внутрь.

Поэтому дальнейшая конкуренция будет идти сразу по нескольким параметрам: эффективности снижения веса, переносимости, простоте приема, цене, доступности через системы страхования и государственного здравоохранения, а в перспективе — по доказательствам влияния на сердечно-сосудистые и другие осложнения ожирения.

Одного процента потерянного веса для определения победителя здесь будет недостаточно.

Желудочно-кишечные реакции остаются ценой воздействия на GLP-1

Таблетированная форма не устраняет характерные для класса GLP-1 нежелательные явления.

В ATTAIN-1 наиболее распространенными реакциями при использовании орфорглипрона были желудочно-кишечные нарушения. В большинстве случаев они были легкими или умеренными, однако нежелательные явления привели к прекращению лечения у 5,3–10,3% участников в группах орфорглипрона против 2,7% в группе плацебо.

Это важное ограничение для оценки реального потенциала препарата. Для хронической терапии имеет значение не только то, насколько хорошо лекарство работает у продолжающих его принимать пациентов, но и сколько людей способны оставаться на лечении годами.

Еще один вопрос — долгосрочная эффективность после выхода препарата в широкую клиническую практику. Рандомизированное исследование продолжительностью 72 недели дает значительно более надежные сведения, чем ранние испытания, но оно все равно не отвечает полностью на вопрос о лечении в течение многих лет.

MHRA прямо указывает, что безопасность и эффективность орфорглипрона, как и других препаратов GLP-1, будут продолжать отслеживаться после выхода на рынок.

Главная развилка теперь проходит между эффективностью, удобством и доступностью

Для пациентов появление Foundayo означает расширение выбора, а не появление универсальной замены существующей терапии.

Человеку, которому требуется максимально выраженное снижение массы тела, врач может предпочесть более эффективный инъекционный препарат. Для другого пациента ежедневная таблетка без ограничений по еде и воде может оказаться более приемлемой, даже если ожидаемое снижение веса в среднем меньше.

Для врачей поэтому становится сложнее сама задача выбора терапии. Вопрос постепенно меняется с «назначать ли GLP-1» на «какой тип терапии GLP-1 подходит конкретному человеку».

Для систем здравоохранения значение таблетированных препаратов может оказаться еще масштабнее. Если лечение ожирения действительно будет распространяться на значительно большую часть соответствующей критериям популяции, здравоохранению придется учитывать не только эффективность отдельного препарата, но и стоимость лечения миллионов людей, возможности первичного звена, продолжительность терапии и последствия прекращения лечения.

Британская ситуация хорошо демонстрирует эту границу. Регулятор уже признал соотношение пользы и риска Foundayo приемлемым, препарат появился в аптеках, но доступ через NHS требует отдельного решения.

Регуляторное одобрение отвечает на вопрос, можно ли применять лекарство. Решение системы здравоохранения должно ответить на другой вопрос: кому, при каких условиях и за какую цену общество готово его оплачивать.

И именно этот второй вопрос может определить реальный масштаб распространения Foundayo.