Пластырь может сам распознать фентанил и высвободить антидот

Учёные создали «автономного свидетеля» передозировки, который реагирует на сам наркотик

При передозировке фентанилом лекарство, способное спасти жизнь, уже существует. Проблема в другом: кто-то должен заметить передозировку и успеть это лекарство дать.

Исследователи предложили изменить саму логику спасения. Их пластырь должен самостоятельно распознать присутствие фентанила и открыть микроскопические резервуары с налоксоном — без датчика дыхания, команды пользователя или помощи находящегося рядом человека.

Именно это превращает iNal из ещё одного способа доставки лекарства в гораздо более интересную систему: одновременно сенсор и автоматический дозатор.

Почему одного налоксона недостаточно

Фентанил и другие опиоиды активируют μ-опиоидные рецепторы. В мозге это не только уменьшает боль и вызывает другие характерные эффекты опиоидов, но при чрезмерной дозе может опасно подавлять дыхание.

Налоксон действует противоположным образом. Он является антагонистом опиоидных рецепторов: связывается с ними и блокирует действие опиоидов. Поэтому его используют для экстренного устранения эффектов передозировки.

Но обычный назальный спрей или инъекция налоксона сами себя не применят.

Человек должен распознать передозировку, найти препарат и ввести его. Если пострадавший находится один, вся эта цепочка может не состояться.

Есть и вторая проблема. Действие опиоида может сохраняться после того, как эффект введённого налоксона начинает ослабевать. Тогда признаки отравления способны появиться снова — это называют ренаркотизацией. Поэтому иногда необходимы повторные дозы налоксона.

Авторы iNal попытались решить обе проблемы одновременно.

121 микроигла превращает пластырь в химический датчик

Пластырь представляет собой матрицу из 11 × 11 микроигл — всего их 121. Каждая имеет высоту около 600 микрометров.

Это не обычные полые иглы шприца. Они изготовлены из набухающего полимера и после введения проходят примерно на 400 микрометров в кожу, получая доступ к интерстициальной жидкости — жидкости, окружающей клетки тканей.

Внутри микроигл находятся мезопористые наночастицы кремнезёма с налоксоном.

«Мезопористые» здесь означает буквально материал с огромным количеством крошечных каналов и пор. Эти поры можно использовать как миниатюрные резервуары для лекарства.

Но если просто заполнить их налоксоном, препарат начнёт выходить независимо от того, нужен он сейчас или нет.

Поэтому исследователи добавили ещё один элемент — молекулярный замок.

Главная хитрость находится не в иглах, а на поверхности наночастиц

Отверстия нанопор закрыты молекулами, называемыми аптамерами.

Аптамер — короткая последовательность нуклеиновой кислоты, способная избирательно связываться с определённой молекулой. В iNal использован аптамер, распознающий фентанил.

Представьте множество микроскопических контейнеров с налоксоном. Каждый контейнер закрыт дверцей, которая реагирует на появление фентанила.

Пока фентанила нет, поры остаются закрытыми.

Когда он достигает пластыря, связывание с аптамером нарушает этот молекулярный «замок». Поры открываются, и налоксон начинает выходить из наночастиц, проходит через набухшую матрицу микроиглы и поступает в организм.

В этом и заключается ключевой поворот исследования: пластырь пытается обнаруживать не последствия передозировки, а саму химическую причину.

Почему это отличается от других автоматических систем

Идея автоматического введения налоксона появилась не сегодня. Уже разрабатывались носимые и имплантируемые устройства, отслеживающие дыхание, насыщение крови кислородом, сердечный ритм или другие физиологические показатели.

Логика таких систем понятна: если дыхание опасно замедлилось, нужно вводить антидот.

Но это означает, что устройство реагирует на последствия действия опиоида.

iNal работает иначе.

Он не должен ждать выраженного нарушения дыхания. Его молекулярный сенсор непосредственно реагирует на фентанил.

Чем больше фентанила, тем больше открывается налоксона

В лабораторных экспериментах наночастицы действительно реагировали на фентанил. Начальное высвобождение налоксона регистрировалось примерно через 5 минут, а процесс мог продолжаться до 24 часов.

Причём реакция зависела от концентрации фентанила: чем она была выше, тем больше высвобождалось налоксона.

В собранном микроигольчатом пластыре исследователи также наблюдали быстрое начальное высвобождение препарата и зависимость количества налоксона от концентрации фентанила.

Здесь, однако, есть существенная оговорка. В лабораторной части работы использовались концентрации фентанила вплоть до 100 мкг/мл — значительно выше типичных концентраций в плазме человека. Авторы прямо указывают, что эти условия нужны были для проверки динамического диапазона и пределов системы, а не для имитации обычной клинической ситуации.

Поэтому наиболее интересным следующим вопросом было: сработает ли тот же молекулярный механизм внутри живого организма при гораздо меньших концентрациях?

Пластырь сработал в организме мышей

Исследователи закрепляли iNal на коже мышей, а затем системно вводили им фентанил.

После введения фентанила в крови появлялся налоксон. Причём количество высвобождаемого препарата увеличивалось при большей экспозиции фентанилом.

Это принципиально важный этап эксперимента. Работа показала не просто то, что молекулярный «замок» открывается в пробирке, а то, что система способна реагировать в сложной биологической среде живого животного.

Затем исследователи проверили, сохраняет ли выделившийся налоксон фармакологическую активность.

У мышей оценивали несколько эффектов фентанила. В частности, фентанил увеличивал время реакции на горячую поверхность — ожидаемое следствие его обезболивающего действия. У животных с активным iNal этот эффект значительно уменьшался.

Исследователи также оценивали характерную для опиоидов у мышей реакцию Straub tail — поднятие и изгиб хвоста. После применения активного пластыря она практически исчезала.

Это не означает, что исследователи доказали предотвращение смертельной передозировки у человека. Эксперименты показывают гораздо более конкретную вещь: высвободившийся из пластыря налоксон действительно противодействовал измеряемым эффектам фентанила у мышей.

Самая необычная возможность — пластырь способен срабатывать снова

Один из наиболее интересных результатов исследования связан не с первым высвобождением налоксона, а со вторым и третьим.

При контакте с фентанилом открываются не все нанопоры одновременно. Часть резервуара остаётся закрытой.

Когда исследователи повторяли воздействие фентанила, система снова высвобождала налоксон. В экспериментах на животных такую реакцию наблюдали как минимум при трёх последовательных воздействиях.

Вот здесь устройство становится особенно интересным с фармакологической точки зрения.

Обычная доза налоксона — это заранее введённое количество препарата. iNal задуман иначе: часть лекарства остаётся в резерве и должна высвобождаться тогда, когда химический сигнал появляется снова.

То есть исследователи фактически пытаются сделать не просто пластырь с лекарством, а систему с обратной связью:

фентанил → распознавание → открытие нанопор → налоксон → повторное появление сигнала → новая порция налоксона.

Но это пока не пластырь, который можно использовать при передозировке

Исследование находится на раннем доклиническом этапе.

iNal проверяли в лабораторных системах, клеточных моделях и на мышах. Испытаний на людях в опубликованной работе нет.

Это оставляет несколько важных неизвестных.

Во-первых, человеческая кожа существенно отличается от кожи мыши. Толщина, увлажнённость и проницаемость кожи различаются между людьми, поэтому одинаковый пластырь может обеспечивать разную скорость поступления препарата.

Во-вторых, необходимо установить, насколько точно аптамер будет распознавать фентанил среди других веществ и опиоидов в реальных условиях. Авторы сами называют проверку селективности против более широкого набора опиоидов одним из следующих этапов работы.

В-третьих, неизвестна долговременная стабильность молекулярного сенсора. Аптамер должен сохранять способность связывать фентанил во время хранения и всё время, пока пластырь находится на коже.

Наконец, для спасения при передозировке важна не просто способность когда-нибудь выделить налоксон. Критична скорость: достаточная концентрация препарата должна появиться раньше, чем угнетение дыхания станет необратимым. Именно этот параметр потребуется особенно тщательно проверить перед возможным применением технологии у человека.

iNal не заменяет лечение зависимости и экстренную помощь

Авторы рассматривают устройство как средство снижения вреда, а не как лечение расстройства, связанного с употреблением опиоидов, и не как замену медицинской помощи.

Даже если технология дойдёт до клиники, её потенциальная роль будет другой: создать дополнительную страховочную систему для ситуации, когда человек оказывается один и рядом некому воспользоваться налоксоном.

Есть и другой возможный контекст — люди, которым опиоиды назначены по медицинским показаниям и у которых существует риск случайного чрезмерного воздействия.

Но пока эти сценарии остаются возможными направлениями применения, а не доказанными показаниями.

Один пластырь показывает более широкую идею будущих лекарств

Самое интересное в работе может оказаться шире проблемы фентанила.

Сегодня большинство лекарственных систем работает по принципу: человек или устройство решает, когда ввести препарат, после чего организм получает заранее определённую дозу.

iNal демонстрирует другую архитектуру. Сам материал способен распознавать конкретную молекулу и менять высвобождение лекарства в ответ на неё.

Если подобный принцип удастся сделать достаточно точным, быстрым и надёжным для человека, лекарственная форма сможет стать частью системы управления терапией: обнаруживать биохимический сигнал и отвечать на него непосредственно в организме.

Пока это продемонстрировано только как экспериментальная технология. Но именно переход от пассивной доставки лекарства к химически управляемой обратной связи делает эту работу гораздо интереснее обычного «нового пластыря».