Почему один и тот же импульс действует на мозг по-разному

Исследование показало, что результат стимуляции зависит не только от места и силы воздействия, но и от состояния мозга за доли секунды до импульса

Стимуляция мозга выглядит почти как контролируемый эксперимент: выбрано место, задана сила импульса, параметры не меняются. Казалось бы, и результат должен повторяться.

Но мозг отвечает иначе. Один и тот же импульс в одном и том же месте способен вызвать существенно различающиеся реакции.

Авторы новой работы в Brain Stimulation предлагают важное объяснение: меняется не только ответ на стимуляцию. Между импульсами меняется сам мозг.

У нейростимуляции есть третий параметр, который легко упустить

При настройке стимуляции естественно думать прежде всего о двух вопросах: куда воздействовать и каким образом.

Первый определяет анатомическую мишень. Второй — параметры электрического или магнитного воздействия.

Исследователи сосредоточились на третьем вопросе: когда стимулировать.

Мозг даже в состоянии покоя не находится в постоянном режиме. Активность отдельных областей меняется, одни участки временно синхронизируются с другими, перестраиваются функциональные связи, меняется возбудимость нейронных сетей.

Поэтому два внешне одинаковых импульса фактически могут попадать в две разные динамические системы.

Представьте качели. Толчок одной и той же силы даст разный результат в зависимости от того, в какой точке движения вы его сделали. С мозгом ситуация несравнимо сложнее, но принцип похож: результат воздействия зависит от состояния системы в момент воздействия.

Именно это авторы исследования попытались измерить.

Более 10 000 импульсов позволили увидеть то, что обычно усредняют

Исследователи проанализировали открытый набор данных 36 пациентов с лекарственно-устойчивой фокальной эпилепсией. Эти люди проходили обследование перед хирургическим лечением, поэтому у них одновременно регистрировали активность мозга двумя способами.

Первый — стереоэлектроэнцефалография, или SEEG: электроды располагаются внутри мозга и позволяют регистрировать активность непосредственно из его тканей.

Второй — высокоплотная электроэнцефалография, hd-EEG: электрическую активность регистрируют множеством электродов с поверхности головы.

Всего в анализ вошли 318 доступных сессий и 11 070 отдельных стимуляций для SEEG; для hd-EEG анализировали 10 088 стимуляций.

Это важно, потому что исследователи сделали почти противоположное тому, что часто делают при анализе вызванных потенциалов.

Обычно множество ответов мозга усредняют. Так легче отделить устойчивый сигнал от шума.

Здесь же различия между отдельными ответами стали главным объектом исследования. Ученые спросили: а что, если часть того, что мы называем «шумом», на самом деле содержит информацию?

Что происходило с мозгом прямо перед импульсом

Для каждой стимуляции исследователи анализировали активность мозга непосредственно перед воздействием и сравнивали ее с тем, что происходило после.

Первоначально были рассмотрены 127 показателей, описывающих разные свойства нейронной активности. Для основного подробного анализа авторы выделили пять наиболее интерпретируемых и устойчиво работающих характеристик.

Они отражали, например:

• насколько быстро и нерегулярно меняется электрический сигнал;
• насколько необычно текущее состояние мозга относительно других попыток;
• насколько синхронно работают разные области;
• насколько быстро перестраиваются связи между ними;
• насколько разнообразна и сложна общая конфигурация нейронной сети.

Иными словами, исследователи пытались описать не просто активность точки, которую собирались стимулировать. Они оценивали состояние системы, частью которой эта точка является.

И здесь появился ключевой результат.

Мозг перед импульсом оказался частью ответа после него

Состояние нейронных сетей до стимуляции действительно было связано с последующей реакцией.

В среднем изученные предимпульсные характеристики объясняли около 17,6% вариабельности ответа при внутримозговой SEEG-регистрации и 7,1% при регистрации с поверхности головы. В отдельных случаях доля объясняемой вариабельности была намного выше.

Но исследователи не ограничились корреляциями на уже имеющихся данных. Они проверяли модели на отдельных, не использованных для их построения испытаниях.

Результат сохранился, хотя предсказательная способность сильно различалась между сессиями и была значительно лучше для внутримозговых записей.

Это принципиальная деталь. Работа не утверждает, что теперь реакцию мозга можно заранее точно вычислить. Она показывает другое: вариабельность ответа не является полностью случайной.

В ней есть структура.

Самый неожиданный результат оказался не рядом с электродом

Можно предположить, что для прогноза важнее всего состояние ткани непосредственно возле места стимуляции.

Исследование показало более сложную картину.

Когда ученые расширяли область анализа и учитывали активность все большей части мозга, способность объяснять широкий постстимуляционный ответ возрастала. Для SEEG средняя объясненная вариабельность по изученным комбинациям показателей увеличилась примерно с 5,9% при анализе ближайших 5% каналов до 17,6% при использовании всей доступной сети. Для hd-EEG рост был меньше — примерно с 5,0 до 7,1%.

Вот здесь меняется привычное представление о нейростимуляции.

Электрический импульс попадает в определенную область, но его эффект нельзя полностью понять, рассматривая эту область изолированно. Ответ зависит от состояния распределенной сети, в которую она включена.

Проще говоря, для мозга важно не только «куда пришел импульс», но и «что в этот момент делал весь ансамбль».

Почему одинаковая стимуляция может давать разные результаты

Мозг — не выключенная электрическая схема, которую внешний импульс каждый раз запускает из одной и той же исходной точки.

Он непрерывно меняется.

В один момент множество областей могут быть сильнее синхронизированы. В другой конфигурация функциональных связей становится иной. Меняется сложность сигнала и уровень активности отдельных сетей.

Поэтому стимуляция взаимодействует не с нейтральным мозгом, а с уже происходящим процессом.

Это позволяет иначе посмотреть на давно известную проблему нейромодуляции: почему даже при одинаковых настройках эффект заметно меняется от попытки к попытке и от человека к человеку.

Часть различий может определяться не ошибкой оборудования и не случайным биологическим «шумом», а моментом, в который система получила воздействие.

Можно ли дождаться подходящего состояния мозга

Следующий вопрос был практическим.

Если определенные состояния перед стимуляцией связаны с более предсказуемым ответом, можно ли подавать импульс только тогда, когда мозг находится в таком состоянии?

Сначала исследователи проверили эту идею ретроспективно. Для показателя salience — меры того, насколько текущая активность отличается от типичной для данной сессии, — отбор стимуляций при низких предимпульсных значениях был связан с уменьшением разброса последующего ответа примерно на 22,7% для SEEG и 12,8% для hd-EEG по сравнению со случайно выбранными попытками того же размера.

Но здесь есть важная оговорка: низкое значение не было универсально «лучшим состоянием». Для некоторых сочетаний характеристик такой отбор, наоборот, увеличивал вариабельность. Оптимальное состояние зависит от того, какую характеристику ответа пытаются стабилизировать.

Затем авторы провели более строгую проверку, имитирующую замкнутую систему управления. На первой части записей алгоритм определял порог предимпульсной активности, а затем применял его к еще не использованным попыткам той же сессии.

При внутримозговой регистрации выбор благоприятного состояния давал улучшение относительно отсутствия отбора в 73,4% сессий. Для hd-EEG — в 66,7%.

Однако номинальной статистической значимости эффект достигал только в 22,4% и 12,2% сессий соответственно.

Это хороший пример того, почему результат исследования нельзя свести к фразе «ученые научились выбирать идеальный момент для стимуляции». До этого еще далеко.

От стимулятора с таймером к системе, которая слушает мозг

Идея замкнутой нейромодуляции состоит в том, что устройство не просто выполняет заранее заданную программу.

Оно сначала получает информацию от мозга, анализирует ее и лишь затем решает, когда воздействовать.

В таком случае алгоритм мог бы непрерывно отслеживать EEG и ждать определенной конфигурации активности. Когда появляется состояние, связанное с более стабильным ответом, система дает импульс.

Получается принципиально другой подход.

Сегодня параметры стимуляции часто описываются вопросами «где?» и «как?». Новая работа усиливает аргументы в пользу третьего измерения — «когда?».

Причем результаты особенно интересны потому, что соответствующие закономерности обнаруживались не только на внутримозговых электродах, но и на EEG с поверхности головы.

Сигнал там был слабее и менее предсказуем, однако общая структура связей сохранялась. Это оставляет возможность в будущем создавать неинвазивные системы, способные оценивать подходящий момент для воздействия.

Это еще не доказательство более эффективного лечения

Именно здесь проходит главная граница между интересным нейрофизиологическим результатом и клиническим обещанием.

Исследователи показали возможность сделать вызванный электрический ответ мозга более стабильным. Они не показали, что такой подход сильнее уменьшает симптомы депрессии, лучше контролирует эпилептические приступы или улучшает состояние пациентов с болезнью Паркинсона.

Авторы прямо называют связь между стабильностью отдельных ответов и клиническим результатом главным нерешенным вопросом.

Есть и другие ограничения.

Все 36 участников имели лекарственно-устойчивую эпилепсию. Нельзя автоматически считать, что те же закономерности с той же силой будут работать у здоровых людей, пациентов с депрессией или другими заболеваниями.

Кроме того, внутримозговые электроды давали гораздо более надежную информацию, чем EEG с поверхности головы. Для реального неинвазивного применения придется научиться достаточно точно распознавать нужные состояния по более шумному сигналу.

Наконец, исследование касалось одиночных электрических импульсов. Более сложные протоколы повторной стимуляции могут вести себя иначе.

Что исследование меняет в понимании нейростимуляции

Главный результат этой работы выходит за рамки конкретного алгоритма.

Долгое время изменчивость реакции на стимуляцию можно было рассматривать прежде всего как проблему, которую следует подавить усреднением.

Исследование предлагает другой взгляд: по крайней мере часть этой изменчивости сама содержит информацию о состоянии мозга.

Если этот принцип подтвердится в других группах пациентов и при реальном лечении, нейромодуляция сможет постепенно перейти от фиксированного воздействия к адаптивному.

Устройство будет учитывать не только анатомическую мишень и параметры импульса. Оно сможет сначала спросить у мозга — образно говоря, — готов ли тот сейчас ответить предсказуемым образом.