Сердце умеет строить себе шунт само

После повреждения капилляры могут перестраиваться в новые обходные коронарные артерии

Когда коронарная артерия перекрывается, участок сердечной мышцы лишается нормального притока крови и кислорода. Современная кардиология умеет решать эту проблему механически: сосуд можно открыть с помощью ангиопластики и стента или создать обходной путь при операции коронарного шунтирования.

Но у сердца существует и собственная система объездных дорог.

Это коронарные коллатерали — сосуды, способные обеспечить альтернативный путь кровотока в обход препятствия. Чем лучше развита такая сеть, тем больше возможностей сохранить кровоснабжение ткани при нарушении основного маршрута.

Новое исследование показывает неожиданную деталь: строительным материалом для некоторых новых обходных артерий могут становиться сосуды, которые обычно воспринимаются как противоположность артериям, — мельчайшие капилляры.

Долгое время естественный «объезд» представляли иначе

Самая простая модель возникновения коллатералей выглядит логично. Если основной сосуд перекрывается, кровь начинает сильнее проходить через уже существующие небольшие артериальные соединения. Изменившийся кровоток создаёт механические сигналы, сосуды расширяются и постепенно превращаются в более эффективный обходной маршрут.

Такой процесс действительно существует. Но он оказался не единственным способом построить коллатеральное кровообращение.

В последние годы появилась другая модель: сердце способно создавать коллатеральные сосуды de novo — буквально «заново». Предполагалось, что важную роль здесь играют эндотелиальные клетки существующих артерий: они могут покидать свои сосуды, перемещаться и собираться в новые артериальные структуры.

Команда Минцзюня Чжана и его коллег решила выяснить, откуда на самом деле приходят клетки для такого строительства.

Для этого исследователям пришлось не просто посмотреть на сосуды после повреждения сердца, а проследить происхождение отдельных клеток.

Генетические метки позволили увидеть биографию сосуда

Внутренняя поверхность любого кровеносного сосуда выстлана эндотелиальными клетками. Однако эндотелий артерии и эндотелий капилляра — не одно и то же: клетки обладают различными молекулярными характеристиками и выполняют разные задачи.

Исследователи использовали генетически модифицированных мышей и методы lineage tracing — отслеживания клеточной линии.

Проще говоря, определённую группу клеток можно заранее снабдить наследуемой генетической «меткой». Если после повреждения сердца меченые клетки обнаружатся в новом сосуде, становится понятно, откуда этот сосуд получил свои строительные элементы.

Особенно важным стало двойное отслеживание клеточных линий: учёные могли различать вклад артериального и капиллярного эндотелия.

Результат оказался не таким, какого можно было ожидать из прежней модели.

Вклад эндотелиальных клеток существующих артерий в новые коллатерали был сравнительно небольшим. Главным источником оказались клетки капилляров.

В одном из экспериментов около 85,7% клеток новых обходных сосудов имели капиллярное происхождение.

Капилляр оказался не конечной точкой, а строительным резервом

Именно здесь исследование меняет привычную картину сосудистой системы.

Обычно её удобно представлять как дерево. Крупные артерии разделяются на всё более мелкие сосуды, затем кровь достигает тончайшей капиллярной сети, где происходит обмен кислородом и веществами с тканями. После этого начинается венозная часть кровообращения.

В такой схеме капилляр кажется конечной ветвью артериального дерева.

Но клетки живого организма не обязательно навсегда закреплены за той ролью, которую выполняют сейчас.

После повреждения сердца часть капиллярных эндотелиальных клеток может изменить свою программу. Они приобретают артериальные свойства — происходит артериализация — и участвуют в создании более крупных сосудов, способных проводить кровь в обход нарушенного участка.

Примерно такую биологическую перестройку увидели исследователи в сердце мыши.

Новые сосуды действительно помогали сердцу восстанавливаться

Одного обнаружения клеточного происхождения было недостаточно. Оставался принципиальный вопрос: имеют ли капиллярно-производные коллатерали функциональное значение или это просто интересная перестройка сосудистой сети?

Исследователи избирательно удаляли такие коллатеральные сосуды.

После этого повреждение сердца становилось тяжелее, увеличивались площадь поражения и фиброз — образование рубцовой ткани.

То есть превращение капилляров в коллатеральные артерии оказалось не декоративным побочным эффектом восстановления. Эти сосуды участвовали в сохранении ткани сердца.

И отсюда возник следующий вопрос: если организм уже обладает такой программой, можно ли её усилить?

VEGF оказался сигналом для превращения капилляра в артерию

Команда исследовала молекулярные сигналы, управляющие артериализацией.

Одним из центральных участников оказался VEGF — vascular endothelial growth factor, или фактор роста эндотелия сосудов. Это семейство сигнальных белков, участвующих в росте и перестройке сосудистой системы.

Исследование позволило проследить цепочку глубже.

VEGF регулирует активность транскрипционного фактора HES1 через взаимодействие YY1 и SETD1A и изменение упаковки хроматина — в частности, метилирование гистона H3 по лизину 4. Если убрать молекулярные детали, смысл процесса довольно нагляден: внешний сигнал VEGF доходит до системы управления генами клетки и переключает программу капиллярного эндотелия в сторону артериальной идентичности.

То есть для строительства нового обходного сосуда клетке недостаточно просто начать быстрее делиться. Ей приходится изменить собственную специализацию.

Это важное различие. Рост новых капилляров и строительство функциональной артерии — не одно и то же.

Для VEGF оказалось важным не только количество, но и время

Исследователи пошли ещё дальше и попытались искусственно усилить процесс.

Для временной экспрессии Vegfa они использовали модифицированную матричную РНК — технологический принцип, позволяющий клеткам на ограниченное время производить нужный белок без постоянного изменения их ДНК.

Кратковременная доставка Vegfa mRNA взрослым мышам после повреждения заметно усиливала образование зрелых коллатеральных сосудов. Улучшался кровоток, а рубцевание сердечной мышцы уменьшалось.

Но особенно интересным оказался контраст с длительным избытком VEGF-A.

Постоянная повышенная экспрессия сигнала не обеспечивала такого же качественного формирования коллатералей.

Это один из наиболее важных результатов работы. В регенеративной биологии принцип «чем больше фактора роста, тем лучше» часто оказывается неверным. Клеткам требуется не просто сигнал, а сигнал правильной силы, последовательности и продолжительности.

Организм восстанавливает ткань не включением одной кнопки. Скорее это программа, в которой события должны происходить в определённое время.

Биологический шунт и хирургический шунт — принципиально разные вещи

Сравнение с коронарным шунтированием помогает понять идею исследования, но его нельзя воспринимать буквально.

При хирургическом шунтировании врач создаёт новый маршрут для крови с помощью другого сосуда пациента, соединяя участки кровотока таким образом, чтобы обойти проблемное место. При стентировании механически восстанавливается просвет поражённой коронарной артерии.

Коллатеральное кровообращение — другой процесс. Оно возникает из собственной сосудистой сети организма и зависит от биологических программ роста, перестройки и специализации клеток.

Новое исследование показывает, что одним из ресурсов для такой перестройки служит огромная сеть капилляров сердца.

Именно поэтому открытие потенциально интересно для регенеративной медицины. Вместо задачи «как искусственно построить новый сосуд» появляется другой вопрос: можно ли заставить организм эффективнее использовать уже существующий клеточный резерв?

Почему это пока не способ лечения инфаркта у человека

Здесь проходит самая важная граница между интересной биологией и медицинской практикой.

Ключевые причинные эксперименты проведены на мышах. Сердце человека значительно отличается по размерам, физиологии, характеру сосудистой сети и течению ишемической болезни. Механизм, убедительно показанный в экспериментальной модели, ещё не становится автоматически работающей терапией для пациента.

Тем более исследование не показывает, что инфаркт можно лечить ожиданием появления естественного «шунта».

При остром инфаркте миокарда время восстановления кровотока критически важно: клетки сердечной мышцы начинают погибать из-за недостатка кислорода. Современные методы быстрой реперфузии — восстановления кровоснабжения — остаются основой лечения.

VEGF-A в форме модифицированной мРНК также пока нельзя рассматривать как готовое лекарство для восстановления человеческого сердца. Необходимо выяснить, можно ли безопасно получить нужный сосудистый ответ у людей, определить дозу, место и время доставки сигнала и исключить нежелательный рост или неправильное формирование сосудов.

Между экспериментом на мыши и терапией инфаркта лежит длинный путь.

Главный результат исследования находится глубже будущего лекарства

Самая ценная часть работы сегодня — не обещание нового препарата, а изменение фундаментальной модели восстановления сердца.

Капиллярная сеть оказывается не просто системой микроскопических каналов для обмена кислородом. Её клетки сохраняют пластичность и при определённых условиях способны перейти к другой сосудистой идентичности.

Это превращает капилляры в потенциальный внутренний резерв восстановления.

Следующий большой вопрос заключается в том, насколько подобный механизм работает в человеческом сердце и можно ли управлять им достаточно точно. Если ответ окажется положительным, будущая регенеративная кардиология может получить необычную стратегию: не заменять повреждённую сосудистую сеть извне, а помогать сердцу перестраивать собственную.