Глифлозины создавали для диабета. Но сердце они защищают через другую мишень

Учёные нашли PANK1 — фермент, который может объяснить, как препараты перестраивают энергетику больного сердца

Глифлозины — один из тех редких случаев, когда лекарство оказалось гораздо интереснее первоначальной идеи его создателей.

Эмпаглифлозин и другие ингибиторы SGLT2 разрабатывали для снижения уровня глюкозы при сахарном диабете 2-го типа. Их основная известная мишень находится в почках. Но затем клинические исследования обнаружили эффект, который трудно было объяснить одной только потерей глюкозы с мочой: препараты снижали риск госпитализаций и смерти у пациентов с сердечной недостаточностью.

Со временем глифлозины вошли в кардиологическую практику и для части людей без диабета.

И здесь возник странный вопрос.

Если SGLT2-препарат так хорошо помогает сердцу, где в сердце его SGLT2?

Сердце получало пользу от лекарства без его главной мишени

SGLT2 — натрий-глюкозный котранспортёр 2-го типа. Этот белок находится преимущественно в почках и участвует в возвращении глюкозы из первичной мочи обратно в кровь.

Глифлозины блокируют этот процесс. Часть глюкозы перестаёт реабсорбироваться и выводится из организма.

Для лечения диабета механизм понятен.

Но в сердечной мышце SGLT2 практически не экспрессируется. Поэтому выраженный эффект препаратов при сердечной недостаточности давно заставлял исследователей искать дополнительные объяснения.

Предлагались изменения водно-солевого баланса, нагрузки на сердце, обмена кетонов и другие механизмы. Вероятно, некоторые из них действительно участвуют в общем результате.

Однако новая работа указывает на ещё один механизм — причём непосредственно внутри сердечной клетки.

Второй адрес препарата оказался внутри энергетической системы клетки

Исследователи Penn Medicine изучали ткань человеческого сердца, полученную от доноров и пациентов, перенёсших трансплантацию.

Они обнаружили, что ингибиторы SGLT2 взаимодействуют с ферментом PANK1 — пантотенаткиназой 1.

Название мало что говорит неспециалисту, но положение этого фермента в обмене веществ делает находку особенно интересной.

PANK1 контролирует первый ключевой этап синтеза коэнзима A, или CoA, из пантотената — витамина B5.

Коэнзим A можно представить как один из центральных транспортных узлов клеточного метаболизма. Он необходим для переработки питательных веществ и получения энергии из нескольких источников.

Сердце особенно зависит от этой системы.

Оно работает непрерывно и должно постоянно производить огромное количество энергии, используя жирные кислоты, глюкозу, аминокислоты и кетоновые тела.

При сердечной недостаточности эта метаболическая гибкость нарушается.

Именно здесь появляется ключевой поворот исследования.

Глифлозин оказался не просто блокатором SGLT2

В человеческой сердечной ткани препараты увеличивали образование CoA и способность сердца использовать разные энергетические субстраты.

Но одного такого наблюдения недостаточно, чтобы объявить PANK1 причиной эффекта. Изменение активности фермента могло быть просто следствием других процессов.

Поэтому исследователи проверили механизм с двух сторон.

Сначала PANK1 активировали независимо от глифлозинов. Значительная часть полезных изменений воспроизводилась: увеличение образования CoA улучшало способность человеческих сердечных клеток сокращаться и расслабляться.

Затем исследователи пошли в противоположном направлении — заблокировали этот путь.

В этих условиях эмпаглифлозин в значительной степени терял способность улучшать сокращение и расслабление изолированных человеческих кардиомиоцитов.

Это существенно усиливает аргумент в пользу PANK1.

Исследователи также получили данные о физическом взаимодействии препарата с ферментом: глифлозины непосредственно связывались с PANK1 и активировали его.

Проще говоря, речь идёт уже не только о совпадении двух процессов.

Вот почему находка меняет привычное представление о лекарстве

Обычно класс препаратов описывают через его основную фармакологическую мишень.

Бета-блокаторы блокируют бета-адренорецепторы. Ингибиторы АПФ подавляют ангиотензинпревращающий фермент. Ингибиторы SGLT2 блокируют SGLT2.

Но реальная фармакология может быть сложнее названия класса.

Глифлозины действительно ингибируют SGLT2 в почках — это никуда не исчезает. Однако новый результат показывает, что в сердце они могут одновременно действовать совершенно иначе: не блокировать транспортёр, а активировать фермент энергетического обмена.

И это важный момент осознания.

Одно и то же лекарство может иметь разные молекулярные мишени в разных тканях. Иногда клинически важное действие препарата обнаруживается раньше, чем учёные полностью понимают его биологическую причину.

Именно это, похоже, происходило с глифлозинами.

Почему сердце так чувствительно к коэнзиму A

Сердце — один из самых энергетически требовательных органов организма.

Кардиомиоцитам постоянно нужен АТФ — универсальная энергетическая «валюта» клетки. Для его производства сердце должно перерабатывать поступающие питательные вещества.

Коэнзим A находится в центре множества этих реакций.

Жирные кислоты, углеводы и некоторые аминокислоты проходят через метаболические пути, в которых соединения CoA играют ключевую роль. Поэтому способность регулировать образование CoA потенциально влияет сразу на несколько способов получения энергии.

Это особенно интересно при сердечной недостаточности.

Проблема больного сердца заключается не только в том, что оно хуже сокращается. Меняется и его метаболизм: способность эффективно переключаться между различными источниками топлива может снижаться.

В исследовании активация PANK1 и увеличение образования CoA сопровождались улучшением использования сердечной тканью сразу нескольких видов топлива — сахаров, жиров, аминокислот и кетонов.

То есть речь может идти не о добавлении сердцу какого-то одного «правильного топлива», а о восстановлении его энергетической гибкости.

Новый механизм может объяснить ещё одну загадку глифлозинов

Есть особенность клинического действия ингибиторов SGLT2, которая давно привлекала внимание: польза при сердечной недостаточности может проявляться довольно быстро после начала лечения.

Это трудно объяснить только медленной перестройкой сердечной мышцы.

Активация уже существующего фермента предлагает потенциально более быстрый путь.

Если лекарство непосредственно взаимодействует с PANK1 и меняет поток веществ через энергетические реакции клетки, некоторые функциональные последствия действительно могут возникать значительно быстрее, чем структурные изменения сердца.

Авторы считают, что обнаруженный механизм может помочь объяснить раннее появление клинической пользы.

Но здесь важно не перепутать объяснение с доказательством.

Новое исследование показывает убедительный молекулярный механизм. Оно не доказывает, что именно PANK1 единолично отвечает за быстрое снижение клинического риска у пациентов.

Из неожиданной мишени может появиться новый класс лекарств

У открытия есть ещё одно возможное продолжение.

Если часть сердечного эффекта глифлозинов действительно обеспечивается через PANK1, возникает вопрос: обязательно ли для получения этого эффекта вообще воздействовать на SGLT2?

Теоретически можно попытаться создать препарат, который будет непосредственно активировать PANK1.

Это потенциально позволило бы воздействовать на энергетический обмен сердца без некоторых последствий почечного ингибирования SGLT2.

У современных глифлозинов есть нежелательные эффекты, связанные с их механизмом действия, включая потерю жидкости, инфекции мочеполовой системы и редкий, но серьёзный риск кетоацидоза.

Исследователи уже рассматривают PANK1 как возможную самостоятельную лекарственную мишень.

Но до нового лечения здесь ещё далеко.

Обнаружить перспективную молекулярную мишень — не то же самое, что создать безопасный препарат, доказать его эффективность у людей и показать преимущество перед уже существующей терапией.

Что исследование не доказывает

Работа опубликована в Science и основана в том числе на экспериментах с человеческой сердечной тканью и кардиомиоцитами. Это делает её особенно значимой для понимания механизма.

Но это не новое клиническое испытание глифлозинов.

Исследование не показывает, что воздействие на PANK1 само по себе снижает смертность или количество госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью.

Оно также не доказывает, что PANK1 объясняет абсолютно все сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов SGLT2.

Авторы прямо оставляют возможность существования дополнительных механизмов.

И тем более новая работа не означает, что пациентам следует менять уже назначенное лечение или использовать витамин B5 в попытке самостоятельно воздействовать на этот путь. Обнаружение роли фермента, использующего пантотенат в биохимической реакции, не означает, что дополнительный приём витамина воспроизводит действие препарата.

История глифлозинов показывает, как на самом деле развивается фармакология

Сначала существовала вполне конкретная идея: заблокировать возвращение глюкозы в почках и таким образом снизить её концентрацию в крови.

Затем клинические исследования показали, что препараты делают значительно больше.

Они превратились из диабетических средств в один из важных инструментов современной терапии сердечной недостаточности.

А теперь, спустя годы после появления класса в медицине, начинает проясняться молекулярная причина по крайней мере части этого неожиданного эффекта.

Это редкий случай, когда последовательность событий особенно хорошо видна: сначала лекарство создают для одной задачи, затем пациенты получают неожиданную пользу, и только потом фундаментальная наука начинает объяснять, почему это произошло.

И возможно, следующая терапия сердечной недостаточности появится уже не из попытки заблокировать SGLT2.

А из фермента PANK1, который всё это время находился внутри энергетической машины сердца.