Сонелокимаб подтвердил эффективность при псориатическом артрите в III фазе

СОНЕЛОКИМАБ ПРОШЕЛ КЛЮЧЕВУЮ ПРОВЕРКУ ПРИ ПСОРИАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ, НО ЕГО ПРЕИМУЩЕСТВО НАД КОНКУРЕНТАМИ ЕЩЕ ПРЕДСТОИТ ДОКАЗАТЬ

Псориатический артрит требует контролировать сразу несколько проявлений болезни

Псориатический артрит — хроническое воспалительное заболевание, при котором иммунная система поддерживает патологическое воспаление в суставах, местах прикрепления сухожилий и связок к костям, а нередко одновременно и в коже. Поэтому успешная терапия должна решать более сложную задачу, чем просто уменьшение боли или числа воспаленных суставов.

У одного пациента основную проблему могут создавать суставные проявления, у другого — псориатические поражения кожи, у третьего — сочетание нескольких форм воспаления. Именно поэтому современные исследования оценивают препараты сразу по нескольким показателям.

В глобальном исследовании III фазы IZAR-1 компания MoonLake Immunotherapeutics изучает сонелокимаб у взрослых с активным псориатическим артритом, которые ранее не получали биологические болезнь-модифицирующие противоревматические препараты. Исследование рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое; в реестре ClinicalTrials.gov указано планируемое включение около 960 участников.

Первичной конечной точкой стал ACR50 на 16-й неделе. Этот показатель означает, что состояние пациента улучшилось как минимум на 50% по системе критериев, учитывающей воспаленные и болезненные суставы и другие признаки активности заболевания.

При применении сонелокимаба в дозе 60 мг с начальным индукционным режимом ACR50 достигли 42,1% пациентов.

Но суставы оказались только частью результата. ACR20 — улучшение минимум на 20% — зарегистрировано у 66,5% участников. Минимальной активности заболевания достигли 41,2%. Среди пациентов с поражением кожи у 61% индекс PASI снизился как минимум на 90%, что соответствует почти полному исчезновению проявлений псориаза по этому показателю.

Компания также сообщила об улучшении физического функционирования и показателей качества жизни.

Сонелокимаб блокирует сразу IL-17A и IL-17F

В основе действия сонелокимаба находится хорошо изученное направление терапии псориатических заболеваний — подавление сигнального пути интерлейкина-17.

Интерлейкины IL-17A и IL-17F — сигнальные белки иммунной системы, участвующие в воспалительной реакции. При псориазе и псориатическом артрите эта система становится одним из механизмов поддержания хронического воспаления.

Сонелокимаб одновременно связывает IL-17A и IL-17F и таким образом препятствует передаче воспалительных сигналов. Но двойная блокада сама по себе уже не является новой терапевтической концепцией. Ее клиническую состоятельность подтвердил бимекизумаб — моноклональное антитело против IL-17A и IL-17F, уже применяемое при псориатическом артрите и ряде других воспалительных заболеваний.

Отличие сонелокимаба заключается прежде всего в конструкции молекулы.

Это не полноразмерное традиционное моноклональное антитело, а препарат на основе небольших антителоподобных доменов — так называемых Nanobody. Молекулярная масса сонелокимаба составляет около 40 кДа. Она включает три связанных домена: два распознают IL-17A и IL-17F, а третий связывается с человеческим альбумином.

MoonLake предполагает, что меньший размер молекулы и ее конструкция могут способствовать проникновению в воспаленные ткани и накоплению препарата в областях воспалительного отека. Это интересная биологическая гипотеза, но принципиально важно разделять механизм и доказанный клинический результат: потенциально более эффективное распределение препарата в тканях еще не означает автоматически более высокую эффективность у пациентов.

Фаза II дала основание проверить концепцию в большом исследовании

Переход сонелокимаба в III фазу опирался на результаты исследования II фазы ARGO.

В нем участвовали 207 пациентов с активным псориатическим артритом. Изучались несколько режимов сонелокимаба, плацебо и адалимумаб — ингибитор фактора некроза опухоли, давно используемый в терапии воспалительных заболеваний.

Результаты ARGO поддержали идею о том, что двойное подавление IL-17A и IL-17F с помощью небольшой антителоподобной молекулы может одновременно влиять на разные проявления псориатического артрита.

IZAR-1 переносит эту гипотезу на значительно более крупную выборку и на регистрационный уровень разработки. Однако опубликованные 10 августа данные пока представляют собой только результаты 16-й недели, тогда как исследование продолжается до 52 недель.

Именно длительное наблюдение должно показать, насколько устойчивым окажется эффект и сохранится ли приемлемый профиль безопасности.

Главный вопрос теперь не «работает ли препарат», а «лучше ли он существующей терапии»

Парадоксально, но реакция фондового рынка хорошо показывает, насколько изменилась ситуация вокруг сонелокимаба.

Несмотря на сообщение об успешном достижении конечных точек, акции MoonLake снизились более чем на 8% на премаркете. Reuters связывает это с ожиданиями инвесторов увидеть более очевидное преимущество препарата перед Бимзелксами — бимекизумабом компании UCB.

Аналитик Clear Street Кавери Полман охарактеризовала результаты сонелокимаба как сильные, но в целом сопоставимые с показателями Бимзелкса.

Это важное различие между научной и коммерческой успешностью разработки.

Врачу и системе здравоохранения нужен ответ на другой вопрос: зачем менять уже работающую терапию на новый препарат?

Именно здесь технологическая особенность сонелокимаба — небольшой размер молекулы — должна превратиться из привлекательной научной идеи в измеримое клиническое преимущество.

Пока неизвестен один из важнейших показателей IZAR-1 — разница с плацебо

Есть существенное ограничение нынешней публикации результатов.

MoonLake раскрыла абсолютные показатели ответа в группе сонелокимаба 60 мг с индукционным режимом, но не сообщила сравнительные результаты группы плацебо. Согласно компании, это предусмотрено процедурой сохранения ослепления исследования: сравнительные данные останутся закрытыми до завершения программы III фазы.

Поэтому показатель ACR50 в 42,1% нельзя интерпретировать изолированно как величину терапевтического эффекта препарата.

Для рандомизированного исследования важен не только процент пациентов, которым стало лучше на лечении, но и разница между группой терапии и контрольной группой. Часть пациентов в клинических исследованиях улучшает состояние и при использовании плацебо вследствие естественных колебаний заболевания, сопутствующей терапии, особенностей оценки и других факторов.

Именно отсутствие раскрытого сравнения с плацебо сейчас ограничивает возможность независимо оценить масштаб эффекта.

Кроме того, опубликованы предварительные результаты компании, а не полный рецензируемый анализ исследования III фазы.

IZAR-2 проверит сонелокимаб у более сложной группы пациентов

Программа разработки не ограничивается IZAR-1.

В исследовании III фазы IZAR-2 сонелокимаб изучается у пациентов, у которых лечение ингибиторами фактора некроза опухоли оказалось недостаточно эффективным или плохо переносилось. Это клинически важная группа: здесь речь идет уже не о первом биологическом препарате, а о выборе следующей терапии после неудачи предыдущего механизма.

В IZAR-2 предусмотрена также группа активного сравнения с рисанкизумабом — препаратом, воздействующим на интерлейкин-23. Планируемая численность исследования составляет около 600 пациентов.

Таким образом, две части программы отвечают на разные вопросы. IZAR-1 показывает возможности сонелокимаба у пациентов, еще не получавших биологическую терапию. IZAR-2 должен помочь понять его место после недостаточного ответа на ингибиторы TNF.

Параллельно проводится открытое долгосрочное исследование продолжения IZAR-OLE, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и сохранения эффективности сонелокимаба у участников основных исследований.

Для пациентов новый механизм важен прежде всего как еще один способ контролировать многоликое заболевание

Если дальнейшие результаты подтвердят нынешние данные, значение сонелокимаба будет заключаться не просто в появлении еще одного биологического препарата.

Псориатический артрит чрезвычайно неоднороден, а ответ конкретного пациента на биологическую терапию заранее предсказать удается далеко не всегда. Наличие нескольких терапевтических механизмов и нескольких препаратов внутри одного механистического класса расширяет возможности последовательного подбора лечения.

Особенно интересна способность сонелокимаба одновременно воздействовать на суставные и кожные проявления. Для человека, у которого активный артрит сочетается с выраженным псориазом, такой многодоменный контроль заболевания имеет непосредственное значение для повседневного функционирования и качества жизни.

Но на данном этапе эти результаты не означают, что сонелокимаб превосходит существующие препараты или должен изменить клиническую практику. Он остается исследуемой терапией.

Следующими критическими точками станут полные результаты IZAR-1 после 52 недель, сравнительные данные с плацебо, результаты IZAR-2 и более продолжительное наблюдение за безопасностью.

Сонелокимаб становится проверкой того, достаточно ли улучшить конструкцию антитела

История сонелокимаба отражает более широкую тенденцию биофармацевтической отрасли.

Следующее поколение биологических препаратов все чаще создается не за счет открытия совершенно новой воспалительной мишени, а через инженерное совершенствование уже подтвержденных терапевтических принципов: изменение размера молекулы, архитектуры связывающих доменов, распределения в тканях и одновременного воздействия на несколько сигнальных молекул.

Для разработчиков это потенциально сокращает биологическую неопределенность: роль IL-17 в псориатических заболеваниях уже хорошо подтверждена. Но одновременно повышается коммерческая планка. Новый препарат сравнивают не с отсутствием эффективной терапии, а с несколькими сильными конкурентами.

Именно поэтому положительное исследование MoonLake не вызвало однозначно положительной реакции инвесторов. Рынок фактически задает следующий вопрос раньше регулятора: не просто эффективен ли сонелокимаб, а насколько его молекулярная конструкция улучшает то, что медицина уже умеет делать.