Раковые клетки нашли способ нажимать на «тормоз» иммунной системы

Белок TRAILshort ослабляет сигнал, который запускает атаку T-клеток, и может мешать работе CAR-T терапии

Иммунитет может видеть опухоль — и все равно не атаковать

Иммунная система постоянно проверяет клетки организма на признаки инфекции или опасной трансформации. Одну из главных ролей в этом контроле играют T-лимфоциты.

На поверхности T-клетки расположен T-клеточный рецептор, или TCR. Его можно представить как систему распознавания: если рецептор встречает подходящий антиген, внутри клетки должна запуститься цепочка молекулярных сигналов.

Эта цепочка переводит распознавание в действие. T-клетка активируется, начинает размножаться, выделять сигнальные молекулы и атаковать клетку-мишень.

Но опухолям недостаточно просто быстро расти. Чтобы выжить, им часто приходится научиться мешать иммунному надзору.

Наиболее известный пример — система PD-1/PD-L1, которую используют некоторые опухоли для подавления T-клеток. Именно на нее направлена часть современных ингибиторов иммунных контрольных точек.

Новое исследование указывает еще на один возможный путь иммунного торможения.

Что такое TRAILshort и почему ученые изучают его уже 15 лет

TRAILshort — необычная укороченная версия другого белка, TRAIL.

Она возникает в результате альтернативного сплайсинга. Это процесс, при котором клетка может собирать разные варианты информационной РНК из одного и того же гена. Проще говоря, ген остается тем же, но инструкция для производства белка редактируется по-разному.

Обычный TRAIL участвует в механизмах уничтожения некоторых зараженных и трансформированных клеток. TRAILshort устроен иначе и уже ранее привлек внимание исследователей потому, что способен мешать этому действию TRAIL.

Впервые TRAILshort обнаружили при исследованиях ВИЧ. Позже выяснилось, что его производят и некоторые опухолевые клетки.

В новой работе исследователи пошли дальше: они спросили, не влияет ли TRAILshort непосредственно на способность T-клеток активироваться.

Ответ оказался положительным.

Вот как TRAILshort прерывает команду на атаку

Ключевой результат исследования — не просто обнаружение еще одного белка, связанного с подавлением иммунитета. Ученым удалось проследить конкретную молекулярную цепочку.

TRAILshort связывается с рецептором DR5 на клетке.

После этого к DR5 привлекается и активируется белок SHP-1. Это фосфатаза — фермент, который снимает с других белков определенные фосфатные группы и тем самым может менять их активность.

В T-клетках SHP-1 работает как один из естественных регуляторов интенсивности иммунного сигнала.

Дальше происходит ключевой момент.

Активированный SHP-1 снижает фосфорилирование ZAP-70 — белка, расположенного очень близко к началу сигнального пути T-клеточного рецептора.

ZAP-70 нужен, чтобы сообщение «мишень обнаружена» продолжило движение внутрь клетки.

Если этот этап ослабить, проблема возникает не в конце иммунной атаки, а почти у самого входа.

Примерно это и показали эксперименты с TRAILshort.

T-клетки не погибали — они становились менее активными

Это существенное различие.

TRAILshort не просто уничтожает T-клетки. Исследователи проверили несколько путей клеточной гибели и не обнаружили, что именно они объясняют наблюдаемый эффект.

Вместо этого T-клетки оставались живыми, но хуже реагировали на стимул.

После воздействия TRAILshort они:

• слабее активировали ZAP-70 и другие элементы TCR-сигнализации;
• производили меньше интерферона-гамма и интерлейкина-2;
• хуже экспрессировали маркеры активации;
• медленнее размножались;
• слабее отвечали на знакомые антигены.

Исследователи использовали, в частности, антигены столбняка, ВИЧ и вируса Эпштейна–Барр.

Это важный поворот в понимании механизма. Иммунная клетка может присутствовать рядом с мишенью и потенциально распознавать ее, но ее функциональный ответ оказывается приглушен.

Почему открытие заинтересовало специалистов по CAR-T терапии

CAR-T терапия основана на собственных T-клетках пациента, которые генетически модифицируют так, чтобы они распознавали определенную мишень на опухоли.

Такие клетки уже способны давать впечатляющие результаты при некоторых гематологических опухолях. Но лечение работает далеко не у всех пациентов, а опухоли могут находить способы сопротивления.

Исследователи проверили, способен ли TRAILshort мешать и искусственно усиленным CAR-T клеткам.

В мышиной модели с CD19-направленными CAR-T клетками присутствие TRAILshort ухудшало контроль лимфомных клеток.

Особенно интересно, что эффект указывал именно на подавление работы CAR-T клеток, а не просто на ускорение роста самой опухоли.

Отсюда возникает потенциальная терапевтическая идея: если нейтрализовать TRAILshort антителом, возможно, часть торможения удастся снять.

В лабораторных экспериментах специфические антитела против TRAILshort действительно усиливали некоторые функции T-клеток.

Но между этим результатом и новым лекарством лежит большая дистанция.

Один белок обнаружили при очень разных заболеваниях

Анализ больших массивов RNA-seq данных показал повышенную экспрессию TRAILshort при ряде патологических состояний.

Среди них были различные опухоли, хронические инфекции и некоторые аутоиммунные заболевания.

В онкологии повышенные уровни отмечались, в частности, при меланоме, раке легкого, молочной железы, поджелудочной железы и яичников, а также лимфоме Ходжкина.

TRAILshort также обнаруживали в контексте ВИЧ, COVID-19, туберкулеза и других инфекций.

Это не означает, что TRAILshort является общей причиной всех этих заболеваний.

Скорее исследование поднимает более интересный вопрос: не является ли этот механизм одним из способов регулировать силу T-клеточного ответа в совершенно разных иммунных ситуациях?

Для рака и хронической инфекции ослабление T-клеточного ответа может быть выгодно опухоли или патогену. В других условиях слишком сильная T-клеточная реакция сама становится проблемой.

Самая необычная идея — использовать один механизм в противоположных направлениях

Обычно в иммунотерапии говорят об усилении иммунитета. Но иммунная система не должна быть постоянно максимально активной.

При раке хочется снять часть тормозов и помочь T-клеткам атаковать.

При аутоиммунном заболевании или трансплантации задача может быть обратной: избирательно приглушить нежелательную иммунную реакцию.

Поэтому авторы рассматривают две противоположные потенциальные стратегии.

В онкологии и хронических инфекциях TRAILshort можно было бы блокировать.

В ситуациях, где требуется иммунная толерантность, теоретически можно было бы попытаться использовать его подавляющее действие.

Именно здесь особенно важно отделять данные от перспективы.

Работа показала способность TRAILshort подавлять T-клеточный сигнал и вызывать иммунную толерантность в экспериментальных моделях. Но использование самого TRAILshort при аутоиммунных заболеваниях или трансплантации пока является гипотезой для дальнейших исследований, а не доказанным терапевтическим подходом.

Более того, анализ RNA-seq в этой же работе обнаруживал высокую экспрессию TRAILshort и при некоторых аутоиммунных состояниях. Поэтому сводить механизм к простой формуле «при раке TRAILshort слишком много, а при аутоиммунных болезнях слишком мало» пока преждевременно.

Насколько близко новое лечение

Пока — не близко.

Исследование включало первичные человеческие T-клетки, клеточные модели, молекулярные эксперименты и несколько моделей на мышах, в том числе животных с компонентами человеческой иммунной системы.

Это серьезная доклиническая доказательная база для механизма, но не доказательство лечебного эффекта у пациентов.

Неизвестно:

• насколько важен TRAILshort для разных типов опухолей у людей;
• можно ли безопасно блокировать его длительное время;
• каким пациентам такая терапия потенциально принесет пользу;
• будет ли блокада TRAILshort усиливать CAR-T терапию в клинических условиях;
• не приведет ли усиление T-клеточного ответа к нежелательной иммунной токсичности;
• сможет ли уровень TRAILshort стать полезным биомаркером.

Есть и методологический нюанс. В одном из экспериментов с лимфомой исследователи удаляли ген, кодирующий одновременно обычный TRAIL и TRAILshort, поэтому вклад именно TRAILshort в этом конкретном результате нельзя полностью отделить от влияния полноразмерного TRAIL.

Кроме того, часть авторов и Mayo Clinic сообщили о финансовом интересе, связанном с исследованием. Это не отменяет полученных результатов, но особенно важно учитывать при дальнейшем развитии потенциальной терапии.

Почему исследование все же заслуживает внимания

Современная иммуноонкология постепенно переходит от идеи «сделать иммунитет сильнее» к более точному вопросу: какие конкретно сигналы мешают иммунной клетке работать именно в опухоли?

TRAILshort интересен потому, что вмешивается очень близко к началу T-клеточной сигнализации.

Если будущие исследования подтвердят его значение у пациентов, это может дать еще одну точку воздействия — наряду с уже известными иммунными контрольными точками.

Но главная ценность работы сегодня не в обещании нового лекарства.

Она в том, что ученые смогли проследить цепочку от конкретного белка до конкретного молекулярного тормоза и затем до измеримого ослабления работы T-клетки.