Занидатамаб улучшил выживаемость при HER2-положительном раке желудка

Занидатамаб впервые показал преимущество перед трастузумабом без обязательного добавления иммунотерапии

Трастузумаб получил прямого конкурента там, где долго оставался основой лечения

HER2 — рецептор на поверхности клеток, чрезмерное количество которого может стимулировать рост некоторых опухолей. Наиболее известна его роль при раке молочной железы, однако HER2 имеет терапевтическое значение и при части аденокарцином желудка, пищеводно-желудочного перехода и пищевода.

Для таких опухолей одним из ключевых препаратов первой линии много лет оставался трастузумаб — моноклональное антитело против HER2. В современной терапии к HER2-направленному препарату могут добавляться химиотерапия и ингибитор контрольной точки PD-1, активирующий противоопухолевый иммунный ответ.

Исследование HERIZON-GEA-01 поставило более фундаментальный вопрос: можно ли заменить сам трастузумаб более эффективным HER2-направленным антителом?

В глобальном открытом исследовании III фазы 914 пациентов примерно из 300 центров более чем 30 стран были распределены между тремя схемами первой линии:

• трастузумаб плюс химиотерапия;
• занидатамаб плюс химиотерапия;
• занидатамаб плюс тислелизумаб и химиотерапия.

Первый промежуточный анализ уже показал преимущество обеих схем с занидатамабом по выживаемости без прогрессирования — времени до ухудшения заболевания или смерти. Медиана составила 12,4 месяца в обеих экспериментальных группах против 8,1 месяца в группе трастузумаба.

Однако для двойной комбинации занидатамаба с химиотерапией оставался принципиальный вопрос об общей выживаемости.

Первый анализ оставил один важный вопрос без ответа

В январе 2026 года тройная схема занидатамаб + тислелизумаб + химиотерапия уже продемонстрировала статистически значимое увеличение общей выживаемости.

Медиана общей выживаемости составила 26,4 месяца против 19,2 месяца при использовании трастузумаба с химиотерапией. Отношение рисков смерти равнялось 0,72, то есть относительный риск смерти за период наблюдения был ниже на 28%.

Для занидатамаба без тислелизумаба картина первоначально была менее определенной. Медиана общей выживаемости составляла 24,4 месяца против тех же 19,2 месяца в контрольной группе, а отношение рисков — 0,80. Однако значение P=0,0564 не достигало заранее установленного порога статистической значимости.

Это важное различие. Численное преимущество еще не означает, что исследование надежно продемонстрировало эффект: при промежуточном анализе необходимо учитывать заранее заданные статистические границы и число произошедших событий.

Поэтому исследование продолжилось.

31 августа Jazz Pharmaceuticals сообщила результат второго запланированного промежуточного анализа: занидатамаб плюс химиотерапия теперь продемонстрировал статистически значимое и, по оценке компании, клинически значимое преимущество по общей выживаемости перед трастузумабом плюс химиотерапией.

Таким образом, была достигнута оставшаяся основная конечная точка HERIZON-GEA-01.

Точные обновленные значения медианы общей выживаемости, отношения рисков и статистической значимости компания 31 августа пока не раскрыла. Полные результаты представлены только в виде предварительного сообщения и направлены для презентации на медицинском конгрессе в четвертом квартале 2026 года. Поэтому оценивать величину нового преимущества до публикации этих данных преждевременно.

Занидатамаб атакует HER2 сразу в двух точках

Разница между препаратами заключается не просто в том, что занидатамаб является более новым антителом.

Трастузумаб связывается с определенным участком внеклеточной части HER2. Занидатамаб представляет собой биспецифическое, точнее бипаратопное, антитело: оно способно одновременно взаимодействовать с двумя различными участками одного и того же рецептора HER2 — внеклеточными доменами 2 и 4.

Такая геометрия связывания позволяет антителу соединять соседние молекулы HER2 и формировать их скопления на поверхности опухолевой клетки. После этого часть рецепторов захватывается клеткой и разрушается, поэтому количество HER2 на ее поверхности уменьшается.

Одновременно подавляется передача сигналов, поддерживающих рост опухоли, а иммунная система получает дополнительные способы атаковать клетку. Fc-часть антитела может привлекать естественные киллеры и другие иммунные клетки, а также активировать систему комплемента — каскад белков крови, участвующих в уничтожении клеток.

Именно сочетание нескольких механизмов отличает занидатамаб от классического односайтового HER2-направленного антитела. Доклинические данные сами по себе не гарантировали бы лучшего результата у пациентов, но HERIZON-GEA-01 теперь показывает, что различие в конструкции антитела может иметь клиническое выражение.

FDA уже разрешило обе схемы до появления второго анализа

Есть необычная временная деталь: новые результаты появились всего через несколько дней после крупного регуляторного решения.

25 августа 2026 года FDA одобрило занидатамаб в первой линии нерезектабельной местно-распространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномы желудка, пищеводно-желудочного перехода или пищевода.

Регулятор фактически разделил показание на две группы.

Тройная схема занидатамаб + тислелизумаб + химиотерапия разрешена пациентам с опухолями HER2 IHC 3+ либо IHC 2+/ISH+. IHC — иммуногистохимическое исследование, оценивающее количество белка HER2 на поверхности опухолевых клеток; ISH определяет увеличение числа копий соответствующего гена.

Занидатамаб с химиотерапией без тислелизумаба получил более узкое показание — для опухолей с высокой экспрессией HER2, соответствующей IHC 3+.

Такое ограничение связано с данными первого анализа: FDA отмечало, что при менее выраженной HER2-положительности IHC 2+/ISH+ эффект двойной комбинации в значительной степени определялся пациентами с наиболее высокой экспрессией HER2.

Новый результат по общей выживаемости усиливает доказательную базу двойной схемы, но сам по себе еще не означает автоматического расширения ее показаний.

Иммунотерапия остается важной, но теперь она не объясняет весь эффект

Результат меняет интерпретацию HERIZON-GEA-01.

После первого анализа можно было предположить, что особенно сильный выигрыш тройной комбинации обусловлен не только заменой трастузумаба занидатамабом, но и добавлением тислелизумаба — антитела против PD-1, снимающего один из механизмов подавления противоопухолевого иммунитета.

Теперь двойная схема также достигла статистически значимого преимущества по общей выживаемости. Это усиливает аргумент в пользу самостоятельного вклада занидатамаба как нового HER2-направленного компонента терапии.

При этом тройная комбинация остается наиболее полно подтвержденной схемой для более широкой HER2-положительной популяции. В первом анализе ее медиана общей выживаемости достигла 26,4 месяца, а медиана выживаемости без прогрессирования — 12,4 месяца. При более длительном наблюдении Jazz также сообщает о дальнейшем улучшении отношения рисков общей выживаемости по сравнению с первоначальным анализом, хотя обновленные численные данные пока не представлены.

Дополнительный анализ HERIZON-GEA-01, представленный в 2026 году, показал преимущество тройной комбинации как при PD-L1-положительных, так и при PD-L1-отрицательных опухолях. Это потенциально важно, поскольку роль ингибиторов PD-1 при гастроэзофагеальном раке обычно тесно связана с биомаркерами опухолевого иммунного окружения.

Более высокая эффективность имеет цену в виде токсичности

Преимущество новой схемы нельзя рассматривать отдельно от безопасности.

В опубликованном первом анализе нежелательные явления, связанные с лечением, степени 3 и выше наблюдались у 71,8% пациентов на тройной комбинации, у 59,0% получавших занидатамаб с химиотерапией и у 59,6% пациентов в контрольной группе.

Особенно заметным оказался риск диареи. Тяжелая диарея степени 3 и выше возникала у 24,5% пациентов на тройной схеме, у 20,0% на занидатамабе с химиотерапией и у 12,9% при трастузумабе с химиотерапией.

В американской инструкции Ziihera содержится специальное предупреждение высшего уровня о риске диареи, а также предупреждения о дисфункции левого желудочка сердца и инфузионных реакциях.

По данным второго промежуточного анализа, новых сигналов безопасности не обнаружено, но детальные обновленные результаты еще предстоит увидеть.

Это означает, что переход от трастузумаба к занидатамабу — не простая замена одного антитела другим. В реальной клинической практике потребуется учитывать интенсивность лечения, сопутствующие заболевания, переносимость иммунотерапии и способность быстро контролировать желудочно-кишечную токсичность.

HERIZON-GEA-01 может изменить саму основу HER2-направленной терапии

Практическое значение новых данных выходит за рамки одного препарата.

В HER2-положительном гастроэзофагеальном раке долгое время развитие терапии происходило преимущественно путем добавления новых компонентов к трастузумабу. HERIZON-GEA-01 предлагает другую модель: заменить сам HER2-направленный фундамент схемы.

Если полные данные второго анализа подтвердят достаточную величину и устойчивость выигрыша, перед врачом возникает более содержательный выбор. Для пациентов, которым подходит иммунотерапия, тройная схема занидатамаба с тислелизумабом и химиотерапией уже имеет наиболее широкое американское показание. Для пациентов с высокой экспрессией HER2, которым ингибитор PD-1 противопоказан или нежелателен, двойная схема получает теперь значительно более убедительное обоснование.

Для диагностических лабораторий это одновременно повышает значение корректного определения HER2. Различие между IHC 3+ и IHC 2+/ISH+ становится не просто характеристикой опухоли, а фактором, непосредственно влияющим на выбор зарегистрированной схемы.

Для фармацевтической отрасли результат показывает более широкую тенденцию: развитие антител идет от простого распознавания одной мишени к инженерным молекулам, способным связывать ее в нескольких точках и запускать несколько противоопухолевых механизмов одновременно.

У Jazz Pharmaceuticals эта логика уже выходит за пределы гастроэзофагеального рака. Занидатамаб исследуется и при других HER2-экспрессирующих опухолях, включая рак молочной железы. Поэтому успех HERIZON-GEA-01 имеет значение и как клиническая проверка самой бипаратопной конструкции антитела.

При этом делать вывод о превосходстве занидатамаба во всех HER2-положительных опухолях нельзя. Биология HER2 и эффективность различных препаратов существенно различаются между типами рака, а каждый новый сценарий требует отдельного клинического подтверждения.

Следующий вопрос — насколько велик выигрыш при более длительном наблюдении

На 31 августа известно главное: двойная комбинация достигла статистически значимого преимущества по общей выживаемости, которого не удалось формально продемонстрировать при первом промежуточном анализе.

Но для полноценной клинической оценки нужны абсолютные цифры второго анализа: новая медиана общей выживаемости, отношение рисков с доверительным интервалом, продолжительность наблюдения, результаты по подгруппам и обновленная безопасность.

Особенно важно понять, насколько выигрыш сохраняется в различных категориях HER2-положительности и как двойная схема выглядит относительно тройной при более зрелых данных. Исследование HERIZON-GEA-01 не было спланировано как прямое сравнительное исследование двух экспериментальных схем между собой, поэтому простое сопоставление их медиан не позволяет утверждать, что одна из них превосходит другую.

Полные результаты Jazz намерена представить в четвертом квартале 2026 года и направить регуляторам в разных странах. Рассмотрение заявки FDA уже проводилось в рамках международной инициативы Project Orbis совместно с регуляторами Канады и Великобритании, что указывает на потенциально более широкий регуляторный маршрут за пределами США.