Анализ крови может заранее показать, насколько сильным будет ответ на вакцину

Исследователи обнаружили «антитела-сигнальщики», которые отражают готовность иммунной системы отвечать на новую угрозу

Иммунная система приходит на вакцинацию не с чистого листа

Каждый человек несёт в крови следы собственной иммунологической истории. Инфекции, вакцинации и многочисленные контакты с микроорганизмами оставляют после себя популяции клеток памяти и антитела.

Авторы исследования измеряли антитела сразу к 185 антигенам — молекулам, которые иммунная система способна распознавать. В панель входили белки SARS-CoV-2, других вирусов, бактерий и аутоантигены, связанные с реакциями иммунной системы против собственных структур организма.

Всего были исследованы 8 687 образцов от 4 089 участников. Среди них находились как здоровые добровольцы, так и люди с ВИЧ, множественной миеломой, опухолями солидных органов, аутоиммунными заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника и после трансплантации органов.

Так получился не один показатель, а большой серологический портрет каждого участника — своего рода антительный отпечаток.

Диагноз оказался важен, но недостаточен

Ожидаемо, некоторые группы с иммуносупрессией значительно чаще демонстрировали слабый ответ на первоначальную вакцинацию против COVID-19.

Особенно заметно это было после трансплантации органов: слабый антительный ответ после первоначальной вакцинации наблюдался у 71,6% участников этой группы. При множественной миеломе — у 48,5%, при воспалительных заболеваниях кишечника — у 43,0%, в группе аутоиммунных заболеваний — у 39,0%.

Но здесь обнаружилась важная деталь.

Даже внутри одной клинической группы ответы сильно различались. Некоторые люди с состояниями, связанными с подавлением иммунитета, отвечали на вакцинацию хорошо. И наоборот, среди здоровых участников примерно 5–6% демонстрировали слабый ответ.

Иными словами, медицинская категория хорошо описывает риск на уровне группы, но гораздо хуже отвечает на вопрос: что произойдёт именно с этим человеком?

Именно здесь исследователи начали искать другой маркер.

Антитела против стафилококка неожиданно рассказали о другой вакцине

Наиболее интересной оказалась связь ответа на вакцинацию с антителами, которые вообще не были направлены против SARS-CoV-2.

Среди наиболее устойчивых сигналов появились антитела против Staphylococcus aureus, RSV и human respirovirus 3 — возбудителя, который традиционно называют вирусом парагриппа человека 3-го типа.

Особенно выраженной была связь с антителами против белка IsdB золотистого стафилококка и нуклеопротеина RSV.

Люди с более высокими уровнями некоторых из этих антител чаще оказывались среди участников с сильным последующим антительным ответом на COVID-вакцину. Связь обнаруживалась в нескольких различных клинических группах.

Авторы поэтому предлагают рассматривать такие антитела как «sentinel antibodies» — буквально антитела-часовые или антитела-сигнальщики.

Но здесь принципиально важно правильно понять результат.

Эти антитела, вероятнее всего, не помогают организму непосредственно бороться с SARS-CoV-2 и не делают COVID-вакцину эффективнее сами по себе. Они могут быть индикаторами более общего свойства иммунной системы.

Вот ключевой поворот: важен не микроб, а способность организма отвечать

Можно представить иммунную систему как производственную систему.

Если нужно понять, насколько хорошо фабрика справится с новым заказом, необязательно ждать выполнения именно этого заказа. Иногда достаточно посмотреть, насколько стабильно она выполняла множество предыдущих.

Примерно такую гипотезу предлагают авторы.

Человек на протяжении жизни встречается с огромным количеством антигенов. Его B-лимфоциты — клетки, из которых образуются производящие антитела плазматические клетки, — многократно включаются в работу. В крови остаётся измеримый след этих реакций.

Поэтому высокий уровень определённых распространённых антител может быть не причиной хорошего ответа на следующую вакцину, а маркером общей способности гуморального иммунитета — той части иммунной системы, которая связана прежде всего с антителами, — формировать устойчивые ответы.

Это принципиальная разница.

Исследование НЕ показывает, что заражение стафилококком или RSV способно «натренировать» организм для лучшего ответа на COVID-вакцину. Такая интерпретация была бы неверной.

Авторы рассматривают обнаруженные антитела прежде всего как биомаркеры.

Антительный отпечаток оказался удивительно стабильным

Для этой идеи есть ещё одно важное наблюдение.

Исследователи проследили уровни распространённых антител у 743 участников, имевших не менее трёх образцов крови в течение периода до 18 месяцев.

У 103 из 114 изученных распространённых антительных реакций — 90,4% — уровни оставались относительно стабильными: изменения более чем в четыре раза встречались менее чем у 2% участников.

Это интересно потому, что отдельные молекулы IgG не существуют в крови годами. Их концентрация поддерживается иммунной системой.

Следовательно, антительный профиль — не просто моментальный снимок случайно циркулирующих молекул. Он может отражать достаточно устойчивые особенности иммунологической истории и работы гуморального иммунитета конкретного человека.

Именно поэтому такой профиль теоретически способен быть полезен ещё до следующей вакцинации.

Искусственный интеллект искал не одно «волшебное антитело»

Следующим шагом исследователи попытались использовать весь антительный профиль одновременно.

Для построения моделей использовались показатели 98 распространённых антител, не связанных с SARS-CoV-2 и ВИЧ, а также демографические характеристики и принадлежность к клинической группе.

Модель глубокого обучения искала комбинации признаков, позволяющие различать людей с сильным и ослабленным ответом.

В универсальной модели, объединявшей различные группы, средняя площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,766. AUC — показатель способности модели различать две группы: значение 0,5 соответствует практически случайному угадыванию, а 1,0 — идеальному разделению.

У здоровых участников результат был выше — средний AUC 0,803 при проверке модели на отложенных данных после бустерной вакцинации.

Это хороший исследовательский сигнал, но далеко не безошибочный диагностический тест.

Более того, модель работала значительно хуже в некоторых наиболее сложных группах. Для участников с аутоиммунными заболеваниями AUC составлял около 0,55, а после трансплантации органов — около 0,52, то есть результат приближался к случайному разделению.

Это одна из причин, почему говорить о готовом персональном тесте пока рано.

«Искусственный интеллект» здесь не главный герой

Упоминание глубокого обучения легко превращает такую работу в историю о том, как ИИ научился предсказывать действие вакцин. Но научно интереснее другое.

Авторы сравнивали модель с более простыми алгоритмами. На данных того же временного периода преимущество многослойной нейронной сети было небольшим: AUC 0,766 против 0,756 у модели на основе метода опорных векторов с гауссовым ядром и 0,742 у логистической регрессии.

Более заметное преимущество появлялось при переносе модели между временными точками.

То есть главный результат работы заключается не в том, что без сложного ИИ прогноз был бы невозможен. Важнее само обнаружение информации в широком антительном профиле.

Кровь действительно содержала сигнал о будущем ответе.

Хорошее здоровье не гарантирует одинаковую иммунную реакцию

Исследование также наглядно показывает ограниченность привычного разделения людей на «здоровых» и «иммунокомпрометированных».

Иммуносупрессия действительно была связана с повышенной вероятностью слабого ответа. Особенно заметной проблема оставалась у некоторых реципиентов трансплантированных органов.

Но принадлежность к группе риска не определяла индивидуальный результат полностью.

И обратное тоже оказалось справедливо: отсутствие известной иммуносупрессии не гарантировало максимального антительного ответа.

Именно поэтому персонализированная вакцинология пытается перейти от грубых категорий вроде возраста или диагноза к непосредственному измерению состояния иммунной системы.

Антительный «отпечаток» может оказаться одним из способов такого измерения.

Пока это не анализ, который можно заказать перед прививкой

Работа большая, но её ограничения существенны.

Прежде всего исследование посвящено вакцинации против COVID-19. Авторы прямо указывают, что необходимо проверить, работает ли найденная сигнатура для других вакцин.

Кроме того, исследователи измеряли преимущественно антительный ответ. Иммунитет не исчерпывается антителами: важную роль играют T-клетки, B-клеточная память, врождённые иммунные механизмы и другие компоненты.

Авторы также пока не показали, что предсказанный уровень антител напрямую предсказывает клинический исход — например, вероятность заражения, тяжёлого заболевания или госпитализации.

Есть и методологическое ограничение: из-за особенностей сбора образцов исходные пробы до вакцинации были доступны неравномерно. Для части моделирования исследователям пришлось использовать уровни антител после бустера как заместитель исходных значений, опираясь на установленную в работе стабильность антител, не связанных с SARS-CoV-2.

Наконец, панель из 185 антигенов была выбрана исследователями заранее и не представляет весь возможный антительный репертуар человека.

Поэтому речь идёт о перспективном биомаркере, а не о клинически подтверждённом способе решить, кому нужна или не нужна вакцинация.

Персональная вакцинация может начинаться ещё до укола

Если результаты подтвердятся в независимых исследованиях и для других вакцин, практическое применение может быть весьма конкретным.

Вместо одинакового наблюдения за всеми пациентами врач потенциально сможет заранее выявлять людей с повышенной вероятностью слабого иммунного ответа. Для них можно будет исследовать необходимость дополнительных доз, другого графика вакцинации, контроля антител или дополнительных мер защиты.

Особенно интересен серологический подход потому, что анализ антител потенциально проще перенести в клиническую практику, чем сложные исследования экспрессии тысяч генов или детальное клеточное профилирование.

Но до этого шага необходимо показать главное: что обнаруженный антительный отпечаток воспроизводится в других популяциях, предсказывает ответы на другие вакцины и связан не только с лабораторными показателями, но и с реальной защитой человека.