Что действительно меняет биологический возраст — и почему часы старения ещё не доказательство

Анализ 51 исследования показал: эпигенетические часы реагируют на лекарства и образ жизни гораздо убедительнее, чем на большинство изученных добавок

Идея измерить старение анализом крови звучит почти слишком хорошо. Сделал тест, изменил питание или начал лечение, повторил анализ — и увидел, стал ли организм биологически «моложе».

Именно здесь до сих пор существовала фундаментальная проблема: разных эпигенетических часов много, разные исследования использовали разные методы, а один и тот же подход мог выглядеть эффективным по одним часам и совершенно бесполезным по другим.

Команда под руководством исследователей Йельского университета попыталась сравнить всё это в единой системе. В базу TranslAGE вошли 51 продольное исследование с 3 128 образцами крови до и после вмешательств. Для каждого набора данных исследователи одинаковым способом рассчитали более 110 показателей метилирования ДНК, включая 16 известных эпигенетических часов.

Получился необычный эксперимент: не новое лекарство испытывали на людях, а сами «часы старения» испытывали на десятках уже проведённых вмешательств.

Биологический возраст — это не количество прожитых лет

Хронологический возраст прост: если человеку 60 лет, изменить эту цифру невозможно.

Биологический возраст пытается ответить на другой вопрос: насколько состояние организма соответствует тому, что обычно наблюдается при старении?

Один из способов оценить это — метилирование ДНК. К определённым участкам ДНК присоединяются небольшие химические группы — метильные метки. Они не переписывают генетический код, но связаны с регулированием активности генов. Рисунок этих меток закономерно меняется с возрастом.

Алгоритм может измерить сотни тысяч таких участков и получить показатель, связанный с возрастом, риском смерти, состоянием отдельных физиологических систем или скоростью старения.

Так появились эпигенетические часы.

Но часы бывают разными. Первые поколения, например часы Horvath и Hannum, создавались прежде всего для определения хронологического возраста. Более новые системы — GrimAge, DunedinPACE, SystemsAge и другие — обучались распознавать процессы, связанные с риском смерти, скоростью старения или состоянием организма.

И оказалось, что это различие принципиально.

51 исследование превратили в один большой тест

Исследователи разделили изученные вмешательства на четыре категории:

• образ жизни — питание, физическая активность и их комбинации;
• лекарства — включая метформин, семаглутид, рапамицин и анти-TNF-терапию;
• пищевые добавки — например омега-3 и фолат;
• медицинские процедуры — от гипербарической оксигенации до трансплантации и некоторых экспериментальных вмешательств.

Затем для каждого исследования сравнили показатели крови до и после вмешательства.

В общей сложности 19 вмешательств были связаны со статистически значимым снижением эпигенетического возраста при анализе 16 основных биомаркеров; после поправки на множественные сравнения таких вмешательств осталось 13. Пять вмешательств, напротив, были связаны с его увеличением, а у 26 значимого общего эффекта обнаружено не было.

Но ещё интереснее оказалось сравнение целых категорий.

Лекарства изменяли эпигенетические маркеры сильнее

В среднем статистически значимое снижение эпигенетического возраста обнаруживалось для двух категорий — фармакологических вмешательств и изменений образа жизни.

Для лекарственных вмешательств средний стандартизованный эффект составлял −0,093, для образа жизни — −0,039. Категории пищевых добавок и медицинских процедур в таком анализе значимого общего снижения не показали.

Особенно воспроизводимыми оказались изменения при анти-TNF-терапии у пациентов с воспалительными заболеваниями. Анти-TNF-препараты блокируют фактор некроза опухоли — TNF, один из ключевых сигналов воспалительной системы.

Метформин также давал выраженные изменения нескольких показателей. В анализ вошёл и семаглутид, однако результаты этой работы не позволяют превращать её в рейтинг «лучших препаратов против старения»: отдельные лекарства изучались в разных группах людей, при разных заболеваниях, в исследованиях разного размера и продолжительности.

Это принципиальное ограничение.

Исследование не было клиническим испытанием, в котором метформин, семаглутид, анти-TNF-препараты, диету и физические упражнения случайным образом назначили сопоставимым людям и затем определили победителя.

Авторы повторно анализировали уже существующие неоднородные исследования.

Средиземноморская диета дала особенно важный сигнал

У изменений образа жизни эффект был меньше, но появилась другая интересная характеристика — согласованность результатов.

Два исследования средиземноморского питания в здоровых группах изменяли сходные наборы эпигенетических маркеров в одном направлении.

Это важно потому, что случайный результат одного теста получить сравнительно легко. Гораздо убедительнее выглядит ситуация, когда несколько связанных между собой биомаркеров реагируют согласованно и похожий результат повторяется в другом исследовании.

Напротив, результаты некоторых изученных добавок и сенолитических схем были противоречивыми: одни часы показывали снижение возраста, другие — увеличение, а результаты между исследованиями не всегда воспроизводились.

Именно поэтому один «помолодевший» показатель в коммерческом тесте ещё мало о чём говорит.

Вот что оказалось неожиданным: часы старения измеряют не одно и то же

Самый важный результат исследования, возможно, вообще не касается диеты или лекарств.

Он касается самих часов.

Старые эпигенетические часы первого поколения реагировали на вмешательства непоследовательно. Более новые и технически надёжные показатели — DunedinPACE, PCGrimAge, GrimAgeV2, PCPhenoAge и SystemsAge — значительно чаще фиксировали согласованные изменения.

DunedinPACE оказался особенно чувствительным: его показатель значимо снижался в 16 вмешательствах и повышался только в одном.

Проще говоря, вопрос «уменьшился ли биологический возраст?» не имеет единственного ответа.

Ответ зависит от того, какие именно биологические процессы измеряет выбранный тест.

Новые «объяснимые» часы идут ещё дальше. Вместо одной общей цифры они пытаются разложить изменения по физиологическим системам.

Например, после отказа от курения наиболее заметный сигнал обнаруживался в показателе, связанном с лёгкими. При анализе метформина сильнее менялись показатели, связанные с воспалением, мозгом и метаболической системой. Среди семи вариантов питания особенно регулярно реагировали маркеры костно-мышечной системы, воспаления и метаболизма.

У людей с заболеваниями часы реагировали сильнее

Ещё один важный результат касается исходного состояния человека.

Для нескольких эпигенетических часов изменения были заметно больше у участников с заболеваниями, чем у здоровых людей. Авторы предполагают, что у организма с выраженной физиологической дисрегуляцией просто больше пространства для измеримого улучшения.

Это также объясняет, почему результаты исследования нельзя автоматически переносить на здорового человека, который хочет «омолодиться».

Лекарство, нормализующее нарушенный метаболизм или подавляющее патологическое воспаление, может сильно изменить биомаркеры у пациента с заболеванием. Из этого совершенно не следует, что тот же препарат даст аналогичный результат — или принесёт пользу — здоровому человеку.

Помолодевшие часы ещё не означают более долгую жизнь

Это главное ограничение всей области.

Эпигенетические часы связаны с заболеваемостью и смертностью. Но связь с риском и доказанный суррогатный показатель — не одно и то же.

Чтобы считать изменение часов доказательством замедления старения, необходимо показать цепочку:

вмешательство → изменение биомаркера → реальное снижение риска болезней, функционального ухудшения или смерти.

Последнее звено пока не доказано.

Авторы прямо подчёркивают, что кратковременное изменение эпигенетических показателей пока нельзя приравнивать к улучшению продолжительности здоровой жизни или общей продолжительности жизни.

Кроме того, объединённые исследования сильно различались по возрасту участников, состоянию здоровья, продолжительности, размеру выборки и дизайну. Работа предназначена прежде всего для оценки поведения биомаркеров, а не для определения эффективности каждого конкретного способа «борьбы со старением».

Есть и потенциальные конфликты интересов: часть авторов связана с разработкой некоторых использованных биомаркеров, несколько исследователей работают или консультировали компании в области эпигенетического тестирования и долголетия. Это не отменяет результаты, но важно учитывать при их интерпретации.

Зачем тогда нужны эпигенетические часы

Чтобы доказать, что вмешательство действительно продлевает человеческую жизнь, теоретически пришлось бы наблюдать участников десятилетиями.

Надёжный суррогатный биомаркер мог бы радикально ускорить этот процесс.

Если однажды будет доказано, что определённое изменение эпигенетических часов действительно предсказывает будущий риск болезней и функционального ухудшения, исследователям не придётся каждый раз ждать десятки лет. Эффект потенциальной терапии можно будет увидеть за месяцы или годы.

Именно поэтому новая работа важнее как исследование измерительного инструмента, чем как каталог средств против старения.

Она показывает, что некоторые современные часы действительно способны воспроизводимо реагировать на биологические изменения. Следующий вопрос гораздо труднее: означает ли движение этих часов назад, что назад — хотя бы частично — движется сам процесс старения?