Лекарства от остеопороза связали со снижением риска деменции

У бисфосфонатов обнаружили возможный второй эффект — уже не для костей, а для мозга

Лекарство, которое десятилетиями назначают для защиты костей, неожиданно оказалось связано и с меньшим риском деменции.

Речь идет не о новом экспериментальном препарате против болезни Альцгеймера. Это азотсодержащие бисфосфонаты — хорошо известные средства от остеопороза, включая алендронат, ибандронат, ризедронат и золедронат.

Исследователи из Гонконгского университета решили проверить необычную гипотезу: может ли действие этих препаратов распространяться дальше костной ткани — на биологические процессы, участвующие в нейродегенерации?

Что увидели в медицинских данных 121 тысячи человек

Исследование было ретроспективным когортным: ученые не назначали пациентам препараты специально для эксперимента, а анализировали уже существующие медицинские записи.

В исходную когорту вошли 121 492 человека в возрасте от 60 лет с остеопорозом или так называемыми хрупкими переломами — переломами бедра, позвоночника, запястья или плечевой кости, характерными для ослабленной костной ткани.

Данные охватывали пациентов, выявленных с 2005 по 2020 год, а наблюдение продолжалось до конца 2021 года.

Среди них 15 654 человека получали азотсодержащие бисфосфонаты, а 6331 — другие препараты против остеопороза. Остальные не получали медикаментозной терапии остеопороза.

Просто сравнить эти три группы было бы неправильно. Люди, которым врач назначает лечение, могут отличаться от тех, кто его не получает: возрастом, состоянием здоровья, видом перелома, сопутствующими заболеваниями и множеством других факторов.

Поэтому исследователи применили специальное статистическое сопоставление пациентов — сопоставление по шкале склонности с учетом фактора времени.

Проще говоря, для человека, начавшего принимать бисфосфонат, старались найти максимально похожего пациента того же пола, близкого возраста, с сопоставимым переломом, заболеваниями и лекарственной терапией, но без такого лечения или получавшего другой препарат от остеопороза.

В результате были сформированы 10 833 пары для сравнения бисфосфонатов с отсутствием лечения и 3080 пар для сравнения с другими препаратами.

Риск оказался ниже при обоих сравнениях

Результат оказался достаточно последовательным.

По сравнению с пациентами без терапии использование азотсодержащих бисфосфонатов было связано с уменьшением риска болезни Альцгеймера и связанных деменций на 16%:

HR 0,84; 95% ДИ 0,78–0,90.

Когда бисфосфонаты сравнили не с отсутствием лечения, а с другими препаратами против остеопороза, различие оказалось еще больше — 24%:

HR 0,76; 95% ДИ 0,66–0,89.

HR, или отношение рисков, показывает относительную частоту наступления события во времени. Значение ниже 1 означает, что событие — в данном случае диагноз деменции — наблюдалось реже в группе бисфосфонатов.

Важно и то, что результат сохранился при дополнительных вариантах статистического анализа, включая увеличение периода задержки перед учетом случаев деменции с 6 до 12 месяцев.

Самая интересная цифра исследования — 48

Относительное снижение риска на 16% или 24% звучит впечатляюще, но пациенту важнее другой вопрос: насколько велико различие в абсолютных цифрах?

Авторы рассчитали и это.

По сравнению с отсутствием лечения абсолютная разница риска деменции составила примерно:

• 0,7 процентного пункта через год;
• 1,8 процентного пункта через три года;
• 2,1 процентного пункта через пять лет.

Из этого исследователи получили показатель NNT — число больных, которых необходимо лечить, то есть число пациентов, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить один дополнительный случай заболевания.

Через пять лет расчетный NNT составил 48.

Но здесь особенно важно не перепутать статистический расчет с доказанным лечебным эффектом. NNT обычно ассоциируется с результатами рандомизированных испытаний, однако здесь он рассчитан по данным наблюдательного исследования. Поэтому формулировка «бисфосфонаты предотвращают один случай деменции из 48» была бы слишком сильной.

Как лекарство для костей вообще может быть связано с мозгом

Именно здесь находится наиболее интересная часть исследования.

Бисфосфонаты обычно объясняют довольно просто: они подавляют активность остеокластов — клеток, разрушающих старую костную ткань, — и тем самым замедляют потерю костной массы.

Но азотсодержащие бисфосфонаты делают это через вполне конкретный биохимический механизм.

Они ингибируют фермент фарнезилпирофосфатсинтазу, сокращенно FPPS. Этот фермент является частью мевалонатного пути — цепочки биохимических реакций, производящей целый набор важных для клеток молекул.

Среди продуктов этого пути находятся два изопреноида — FPP и GGPP.

И вот здесь история костей неожиданно пересекается с болезнью Альцгеймера.

В тканях мозга людей с болезнью Альцгеймера ранее обнаруживали повышенные уровни FPP и GGPP. Есть данные, связывающие нарушения этого обмена с процессами, участвующими в образовании бета-амилоидных отложений, изменениях тау-белка, внутриклеточной передаче сигналов и нейровоспалении.

Бисфосфонаты вмешиваются в процесс еще до образования бляшек

Чтобы понять гипотезу, нужно сделать еще один шаг.

FPP и GGPP необходимы клеткам для процесса, называемого пренилированием белков. При нем к определенным белкам присоединяются липидные молекулы, позволяющие белкам правильно взаимодействовать с клеточными мембранами и участвовать в передаче сигналов.

Азотсодержащие бисфосфонаты уменьшают образование FPP и GGPP и тем самым нарушают пренилирование определенных белков.

В костной ткани именно это в конечном счете подавляет работу остеокластов.

Но мевалонатный путь существует не только в костях. Если его нарушения действительно участвуют в развитии болезни Альцгеймера, воздействие на него теоретически может иметь последствия и для нервной системы.

Это и есть ключевой поворот исследования: возможный эффект бисфосфонатов на деменцию рассматривается не просто как случайная статистическая находка. Для него существует биологическая гипотеза.

Однако гипотеза пока не равна доказанному механизму у человека.

Что уже показали эксперименты на животных

Предположение подкрепляют доклинические исследования.

В одном эксперименте алендронат давали мышам, получавшим рацион с высоким содержанием жиров. Лечение сопровождалось снижением уровней FPP и GGPP в мозге, уменьшением нейровоспаления и отложения бета-амилоида в гиппокампе, а также улучшением некоторых показателей когнитивной функции.

Есть и другие возможные механизмы. В экспериментальных исследованиях бисфосфонаты влияли на холинергическую систему, окислительный стресс и маркеры нейровоспаления.

Все эти процессы в той или иной степени вовлечены в патофизиологию болезни Альцгеймера.

Но перенос результатов с животных на человека — один из самых сложных этапов медицинской науки. Огромное количество вмешательств демонстрировало нейропротекторные свойства у животных и затем не подтверждало ожидаемый эффект в клинических исследованиях.

Поэтому биологическая правдоподобность усиливает интерес к результату, но не доказывает его.

Кости и мозг связаны теснее, чем кажется

Есть еще одна причина, по которой исследователи заинтересовались этой темой.

Остеопороз и деменция часто встречаются у одних и тех же людей.

Отчасти это объясняется очевидными факторами: обе проблемы становятся значительно распространеннее с возрастом. Снижение физической активности одновременно неблагоприятно для костной ткани и здоровья мозга.

Но связь может быть сложнее.

Предыдущие исследования показывали, что низкая минеральная плотность костной ткани и хрупкие переломы связаны с повышенным риском деменции. В обратную сторону связь тоже работает: когнитивные нарушения увеличивают вероятность падений и переломов.

Получается своеобразный замкнутый круг — ослабление костей, снижение подвижности, падения, переломы, ухудшение общего состояния и когнитивные нарушения способны усиливать последствия друг друга.

Поэтому лекарство, которое уже назначается именно этой уязвимой группе пожилых пациентов, представляет особый интерес для возможного перепрофилирования.

Почему это пока не лекарство от болезни Альцгеймера

Главное ограничение исследования заключено в одном слове: наблюдательное.

Пациенты не были случайным образом распределены на группы «бисфосфонат» и «плацебо». Врачи назначали лечение по обычным медицинским показаниям, а исследователи анализировали результаты задним числом.

Авторы серьезно постарались уменьшить связанные с этим ошибки. Они сопоставляли пациентов по множеству характеристик, использовали отдельную группу людей, получавших другие лекарства от остеопороза, учитывали конкурирующий риск смерти и ввели шестимесячный период, в течение которого ранние диагнозы деменции не относили к возможному эффекту терапии.

Но статистические методы не могут измерить то, чего нет в базе данных.

Например, исследователи не имели исходных результатов когнитивных тестов. Не было полноценной информации о физическом функционировании, тяжести остеопороза и минеральной плотности костей. В базе отсутствовали некоторые известные факторы риска деменции, включая образование, социальную изоляцию и воздействие загрязнения воздуха.

Диагнозы болезни Альцгеймера и связанных деменций также определялись по медицинским записям, а не путем специального неврологического обследования каждого участника.

Поэтому остается возможность так называемого остаточного смешения: пациенты, которым назначались бисфосфонаты, могли чем-то систематически отличаться от остальных, и эти различия могли частично повлиять на результат.

Даже различия между мужчинами и женщинами пока нельзя считать доказанными

При анализе отдельных групп некоторые результаты выглядели особенно интересно.

Например, при сравнении с другими препаратами от остеопороза статистически значимое снижение риска сохранялось у женщин, тогда как у мужчин доверительный интервал был значительно шире.

Однако формальный статистический тест не подтвердил, что эффект действительно различается между полами.

То же относится к отдельным видам переломов.

Поэтому вывод «бисфосфонаты защищают женщин лучше мужчин» из этой работы сделать нельзя. Для таких сравнений некоторые подгруппы просто слишком малы.

Зачем изучать старые лекарства, когда появились новые препараты от Альцгеймера

В последние годы терапия болезни Альцгеймера действительно изменилась. Моноклональные антитела против бета-амилоида, такие как леканемаб и донанемаб, способны замедлять прогрессирование ранней болезни Альцгеймера у определенных пациентов.

Но они не восстанавливают уже утраченную когнитивную функцию и не являются простым решением проблемы деменции.

Именно поэтому существует отдельное направление исследований — перепрофилирование препаратов, или поиск новых применений уже известных лекарств.

У такого подхода есть важное преимущество: препарат уже существует. Его фармакология, основные риски, способы применения и производство намного лучше известны, чем у совершенно новой молекулы.

Азотсодержащие бисфосфонаты особенно интересны тем, что они уже широко используются именно среди пожилых людей — группы с одновременно высоким риском остеопороза, переломов и деменции.

Но для превращения интересной ассоциации в профилактическую стратегию понадобится следующий уровень доказательств.

Следующий вопрос уже нельзя решить медицинскими базами данных

Теперь исследователям необходимо выяснить несколько вещей.

Во-первых, повторяется ли обнаруженная связь в других странах и популяциях.

Во-вторых, действительно ли бисфосфонаты изменяют связанные с нейродегенерацией процессы в человеческом мозге и какой именно механизм отвечает за возможный эффект.

В-третьих, необходимо понять, различаются ли отдельные бисфосфонаты по потенциальному нейропротекторному действию.

И наконец, наиболее убедительный ответ потребуют проспективные исследования, способные оценивать когнитивные функции до начала терапии и затем отслеживать их изменение.

До получения таких данных начинать принимать бисфосфонаты ради профилактики болезни Альцгеймера оснований нет. Эти препараты имеют собственные показания, противопоказания и нежелательные эффекты, а решение об их назначении принимается прежде всего исходя из риска остеопоротических переломов.