Экспериментальный препарат вернул движение и зрение при модели рассеянного склероза

Kamuvudine K-9 не только подавлял воспаление у мышей, но и сохранял миелин и нервные волокна

При рассеянном склерозе проблема не заканчивается воспалением

Чтобы понять значение эксперимента, важно представить, что именно происходит при рассеянном склерозе.

Иммунная система повреждает структуры центральной нервной системы. Одной из главных мишеней становится миелин — оболочка вокруг нервных волокон, которая помогает электрическим сигналам быстро и точно распространяться по нервной системе.

Если миелин повреждён, передача сигнала нарушается. Но болезнь может пойти дальше: повреждаются сами аксоны — длинные отростки нервных клеток, по которым передаются нервные импульсы.

Проще говоря, одно дело — повредить изоляцию электрического кабеля. Другое — начать разрушать сам провод.

Поэтому подавить очередную воспалительную атаку и восстановить уже нарушенную работу нервной системы — принципиально разные задачи.

От препаратов против ВИЧ к совершенно другой мишени

История K-9 началась неожиданно.

Исследователи изучали нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы — NRTI. Эти препараты давно используются прежде всего в противовирусной терапии, включая лечение ВИЧ и гепатита B.

Но оказалось, что у некоторых представителей этого класса есть ещё одно свойство, не связанное напрямую с подавлением вирусов: они способны вмешиваться в работу инфламмасом.

Инфламмасома — это внутриклеточный комплекс, участвующий в запуске воспалительного ответа. Его можно представить как часть встроенной системы тревоги клетки. Когда система распознаёт признаки опасности или повреждения, она помогает запустить мощную воспалительную реакцию.

Такая реакция необходима для защиты организма. Но если она становится чрезмерной или хронической, воспалительный механизм сам может способствовать повреждению тканей.

Исследователи ранее обнаружили способность NRTI подавлять активацию инфламмасом. На основе этих наблюдений были разработаны производные этих молекул — камувудины, к которым относится K-9.

То есть K-9 интересует исследователей не как противовирусное средство. Его пытаются использовать ради другого свойства — контроля определённых воспалительных механизмов.

Что произошло с мышами после начала лечения

Исследователи использовали экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит — EAE. Это одна из основных животных моделей, применяемых для изучения механизмов рассеянного склероза.

Важно, что K-9 оценивали не только как профилактическое средство.

К моменту лечения у животных уже существовали неврологические нарушения.

После применения препарата дальнейшее ухудшение прекращалось, а часть уже потерянных функций восстанавливалась: уменьшались двигательные нарушения и улучшалось зрение.

В тех же экспериментах животные, получавшие уже одобренный препарат против рассеянного склероза, восстанавливали существенно меньше функции.

Но функциональное улучшение было только одной частью результата.

Исследователи посмотрели, что происходило непосредственно с нервной тканью.

Самое интересное оказалось внутри нервных волокон

K-9 способствовал сохранению миелина и аксонов в спинном мозге животных.

Это важное дополнение к наблюдаемому восстановлению движения.

Если бы мыши просто лучше выполняли двигательные тесты, оставался бы вопрос, действительно ли препарат влияет на повреждение нервной системы или результат связан с другими изменениями состояния животных.

Здесь исследователи увидели сразу несколько совпадающих сигналов: улучшение функции сопровождалось сохранением структур нервной ткани.

Кроме того, K-9 предотвращал повышение концентрации лёгкой цепи нейрофиламента — NfL.

NfL представляет собой белок, содержащийся внутри нервных волокон. Когда аксоны повреждаются, его концентрация в крови может увеличиваться. Поэтому NfL всё активнее используется как биомаркер нейроаксонального повреждения, в том числе при рассеянном склерозе.

Получается важная последовательность:

• животные восстанавливали часть утраченной функции;
• лучше сохранялись миелин и аксоны;
• одновременно не происходило ожидаемого повышения маркера повреждения нервных волокон.

Именно сочетание этих результатов делает эксперимент значительно интереснее простого сообщения о том, что «мыши стали лучше двигаться».

K-9 вмешивается сразу в два пути воспалительной сигнализации

Авторы попытались разобраться и в механизме действия.

В центре внимания оказался белковый комплекс NLRP3 — один из ключевых компонентов определённых инфламмасом.

Для активации воспалительного механизма NLRP3 взаимодействует с другими белками. Исследователи обнаружили, что K-9 нарушал взаимодействие NLRP3 с NEK7, а также NLRP3 с NLRC4.

В результате подавлялась активация двух связанных воспалительных путей.

Это не означает, что учёные уже полностью объяснили восстановление нервной функции. Но появляется биологически правдоподобная цепочка: препарат воздействует на конкретный воспалительный механизм, одновременно уменьшаются признаки повреждения нервной ткани и улучшается функция.

И здесь появляется неожиданный человеческий сигнал

Исследование не ограничилось мышами.

Авторы проанализировали данные более чем 3 миллионов человек из трёх отдельных американских когорт. Они посмотрели на людей, получавших NRTI при ВИЧ-инфекции, для доконтактной профилактики ВИЧ или при гепатите B.

У людей, принимавших NRTI, частота развития рассеянного склероза оказалась ниже.

По расчётам исследователей, использование NRTI было связано примерно с 41% меньшим риском развития рассеянного склероза.

А среди людей, у которых заболевание уже было диагностировано, применение NRTI ассоциировалось примерно с 36% меньшей годовой частотой рецидивов.

Именно здесь особенно важно не сделать лишний шаг в интерпретации.

Это не означает, что исследователи доказали способность NRTI предотвращать рассеянный склероз на 41%.

Анализ медицинских данных является наблюдательным. Люди не были случайным образом распределены на группы «принимать NRTI» и «не принимать NRTI» специально для проверки профилактики рассеянного склероза. Между группами могут существовать различия, влияющие на результат.

Поэтому корректная формулировка — обнаружена ассоциация.

41% — это данные не о K-9

Есть ещё одно принципиальное различие, которое легко потерять в громком заголовке.

Человеческие данные относятся к NRTI, уже применяемым в клинической практике, а не к экспериментальному K-9.

K-9 является производным этого класса и разделяет интересующее исследователей свойство подавления инфламмасом, но это другая молекула.

Таким образом, работа объединяет три разных типа свидетельств:

• наблюдательную связь между использованием NRTI и меньшей частотой рассеянного склероза и его рецидивов у людей;
• экспериментальный эффект K-9 на воспалительные механизмы;
• восстановление функции и сохранение нервной ткани у мышей.

По отдельности каждый из этих результатов имеет ограничения. Вместе они создают основание для следующего шага — клинических исследований K-9 при рассеянном склерозе.

Но не доказательство его эффективности у пациентов.

Почему результаты на мышах особенно легко переоценить

Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит воспроизводит важные элементы рассеянного склероза, однако мышиная модель не является уменьшенной копией человеческой болезни.

Рассеянный склероз у людей чрезвычайно неоднороден. В нём участвуют иммунные механизмы, демиелинизация, повреждение аксонов, нейродегенерация и процессы восстановления, меняющиеся на разных стадиях заболевания.

Препарат может прекрасно работать в экспериментальной модели и не дать такого же эффекта в клиническом исследовании.

Особенно высока планка, когда речь идёт не просто о снижении воспалительной активности, а о восстановлении уже потерянной неврологической функции.

Поэтому утверждать, что найден препарат, способный вернуть движение или зрение людям с рассеянным склерозом, пока нельзя.

У K-9 уже есть один важный шаг к человеку

K-9 не является молекулой, которую никогда не давали человеку.

Препарат уже изучается в клинических исследованиях заболеваний глаз. В частности, зарегистрировано исследование фазы 1/2 при диабетическом макулярном отёке, где оцениваются его безопасность и возможное влияние на остроту зрения.

Это существенно для дальнейшей разработки: исследователи получают первые сведения о применении молекулы у людей.

Но клиническое исследование при заболевании глаз не доказывает ни безопасность конкретной схемы лечения рассеянного склероза, ни тем более её эффективность.

Для этого потребуются отдельные контролируемые исследования у пациентов с РС.

Главный вопрос теперь не в том, работает ли K-9 у мышей

Этот эксперимент дал положительный ответ именно для использованной животной модели.

Следующий вопрос намного сложнее: сохранится ли эффект в человеческой нервной системе?

Исследователям предстоит определить подходящую дозу, безопасность длительного лечения, влияние на активность заболевания и — самое интересное — действительно ли подавление этих воспалительных механизмов способно не только предотвращать дальнейшее повреждение, но и улучшать уже нарушенные функции.

Если последнее подтвердится, значение подхода будет выходить далеко за пределы очередного способа уменьшить число обострений.

Пока же работа показывает не готовое лечение, а необычно последовательную научную гипотезу: один и тот же воспалительный механизм прослеживается от молекулярных экспериментов до животной модели, а родственный фармакологический подход оставляет заметный эпидемиологический сигнал в данных миллионов людей.