Кетамин меняет не отдельные сигналы мозга, а способ их совместной работы

Через сутки после инфузии исследователи обнаружили паттерн ЭЭГ, связанный с улучшением симптомов депрессии через неделю

Кетамин занимает необычное место среди средств для лечения депрессии. Его воздействие на организм относительно короткое, а улучшение состояния у некоторых пациентов может продолжаться значительно дольше.

Именно этот разрыв во времени давно интересует исследователей: что происходит с мозгом после того, как непосредственное действие препарата уже ослабевает?

Авторы работы, опубликованной в Translational Psychiatry, попытались посмотреть на этот вопрос необычным способом. Они анализировали не столько силу отдельных электрических сигналов мозга и даже не обычные связи между двумя сигналами, сколько то, как информация организована сразу между несколькими участками системы.

И обнаружили, что после кетамина эта организация не просто меняется. Она проходит через последовательность состояний в течение часов и дней.

Почему обычного вопроса «какая область мозга активировалась?» оказалось недостаточно

Большая часть исследований ЭЭГ — электроэнцефалографии, регистрирующей электрическую активность мозга с помощью электродов на голове, — рассматривает отдельные ритмы или связи между парами сигналов.

Это полезно, но мозг не работает парами.

Представьте разговор не двух человек, а большой группы. Можно отдельно выяснить, кто с кем разговаривает. Но этого недостаточно, чтобы понять структуру разговора: повторяют ли все одну и ту же информацию, дополняют друг друга или вместе создают смысл, которого невозможно получить от любого отдельного участника.

Именно такую дополнительную информацию исследователи пытались извлечь из ЭЭГ.

Для этого они использовали анализ взаимодействий высокого порядка — higher-order interactions, HOI. Метод основан на теории информации и позволяет изучать статистические зависимости одновременно между тремя и более сигналами.

Одним из главных показателей была O-information. Она помогает определить, какой тип организации преобладает в системе: redundancy или synergy.

В данном контексте redundancy — «избыточность» — означает, что разные сигналы несут больше общей, перекрывающейся информации.

Synergy — «синергия» — означает другое: совместное рассмотрение нескольких сигналов дает информацию, которую нельзя получить, анализируя их по отдельности.

Это не шкала «плохо — хорошо». Это два разных способа организации информации в сложной системе.

Исследователи наблюдали мозг в течение недели

Работа была вторичным анализом данных рандомизированного двойного слепого исследования.

В исходную выборку вошли американские ветераны в возрасте от 55 лет с резистентной депрессией — то есть депрессией, при которой как минимум две предшествующие попытки лечения антидепрессантами не дали достаточного результата.

В основной анализ вошли 30 человек: 18 получили одну 40-минутную внутривенную инфузию кетамина в одной из трех доз — 0,1, 0,25 или 0,5 мг/кг. Еще 12 получили мидазолам 0,03 мг/кг, использованный как активный контроль.

Активный контроль здесь важен. Мидазолам способен вызывать заметные субъективные эффекты, поэтому сравнение с ним информативнее, чем простое сравнение препарата с физиологическим раствором.

ЭЭГ регистрировали до введения препарата и после него. Для анализа состояния покоя исследователи сосредоточились на трех точках: через один час, через 24 часа и через семь дней.

Затем они анализировали четыре привычных диапазона электрической активности мозга — тета-, альфа-, бета- и гамма-ритмы — но уже с точки зрения того, как внутри них организована информация между множеством электродов.

Через час мозг оказался в другом информационном состоянии

Самое сильное различие между кетамином и мидазоламом наблюдалось через час после инфузии в альфа-диапазоне.

После кетамина увеличивалась информационная избыточность: распределенные сигналы мозга в большей степени несли перекрывающуюся информацию.

Причем это не выглядело как изменение одного случайно выбранного набора электродов. Исследователи проанализировали 32 647 возможных комбинаций сигналов, и через час положительный сдвиг O-information наблюдался в большинстве комбинаций во всех исследованных частотных диапазонах.

Но затем произошло самое интересное.

Через 24 часа общая картина изменилась в противоположную сторону. А через семь дней показатели в значительной степени приблизились к исходному состоянию, хотя некоторые изменения, особенно в гамма-диапазоне, сохранялись.

На графиках исследования это хорошо видно: максимальный эффект сначала приходится на альфа-ритм через час, затем смещается в сторону тета-активности через сутки, а на седьмой день наиболее заметное остаточное изменение появляется в гамма-диапазоне.

То есть кетамин не просто «переключил» мозг из состояния А в состояние Б.

Он запустил процесс реорганизации, который продолжал развиваться во времени.

И здесь появляется главный результат исследования

Исследователей интересовало не только то, изменяет ли кетамин информационную организацию мозга. Гораздо важнее другой вопрос: связаны ли эти изменения с тем, насколько человеку становится лучше.

Симптомы депрессии оценивали с помощью шкалы MADRS — Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale.

После статистической коррекции множества проверявшихся связей с клиническим улучшением сохранился только один основной показатель.

Это была альфа-избыточность через 24 часа после введения кетамина.

Чем сильнее она увеличивалась у пациента относительно исходного уровня, тем больше было уменьшение симптомов депрессии на седьмой день.

Именно здесь возникает важный поворот.

Самая большая непосредственная реакция мозга на кетамин наблюдалась через один час. Но показатель, связанный с последующим улучшением депрессии, обнаружился через сутки.

Иными словами, потенциально важным может оказаться не то, насколько сильно мозг реагирует на препарат в первый момент, а то, как он перестраивается после этой реакции.

Что означает «избыточность» информации в мозге

Сам термин легко понять неправильно.

Избыточность здесь не означает, что мозг работает хуже или бессмысленно дублирует сигналы. Она показывает степень распространения общей информации между несколькими элементами сети.

Авторы осторожно предполагают, что наблюдаемые изменения могут соответствовать временному ослаблению привычных иерархических ограничений в работе мозга.

Один из исследователей предлагает удачную аналогию с системой рек в пустыне.

Представьте плотину. Когда ее открывают, вода начинает поступать в множество ранее слабых русел. Связей становится больше, но для результата важно не только количество воды. Важно, куда именно она потечет и как перераспределится по всей системе.

В этой аналогии кетамин запускает мощное изменение коммуникации, связанное, в частности, с глутаматной системой мозга. Но первоначальный «выброс воды» — еще не терапевтический результат.

Возможно, имеет значение то, как сеть организует этот поток в последующие часы.

Исследование не доказывает этот механизм напрямую. Авторы специально подчеркивают, что использованные показатели не позволяют определить направление передачи информации — например, идет ли она преимущественно «сверху вниз» или «снизу вверх».

Кетамин может делать мозг более гибким — но это пока модель

Предыдущие исследования показывали, что кетамин способен изменять баланс нейронной активности и синаптической пластичности. Одна из обсуждаемых моделей предполагает временный переход от более жестко организованного состояния к более гибкому.

Это особенно интересно применительно к депрессии.

При депрессивных расстройствах могут нарушаться процессы, с помощью которых мозг обрабатывает внутренние мысли, ощущения и внешнюю информацию. Если некоторые устойчивые паттерны временно становятся менее жесткими, теоретически возникает пространство для перестройки.

Но нынешнее исследование не доказывает, что именно эта перестройка является причиной антидепрессивного эффекта.

Оно показывает более ограниченную, но важную вещь: после кетамина действительно возникает измеримая и меняющаяся во времени реорганизация взаимодействий между сигналами мозга, а один из ее показателей оказался связан с последующим клиническим улучшением.

Почему альфа-ритм оказался особенно интересным

Здесь исследование обнаружило еще один любопытный результат.

Ранее было известно, что после кетамина мощность альфа-ритма может снижаться. Интуитивно можно было бы ожидать: меньше альфа-активности — меньше общей информации в этом диапазоне.

Но исследователи увидели другое.

Несмотря на известное из предыдущих работ снижение мощности альфа-ритма, в нынешнем анализе возрастала его информационная избыточность.

Это показывает принципиальную разницу между двумя вопросами.

Обычная спектральная ЭЭГ спрашивает примерно: «Насколько силен этот ритм?»

А анализ взаимодействий высокого порядка спрашивает: «Как информация внутри этого ритма распределена между элементами сети?»

Сигнал может становиться слабее по амплитуде, но одновременно более организованным определенным образом.

Авторы считают прямое сопоставление спектральной мощности и HOI одним из важных направлений следующих исследований.

Один сигнал оказался связан не только с улучшением депрессии

Исследователи также оценивали диссоциацию — изменения восприятия себя и окружающей реальности, которые могут возникать после кетамина.

Здесь связь с информационной организацией мозга оказалась даже более выраженной.

Четыре показателя в альфа- и бета-диапазонах через 24 часа сохраняли статистически значимую связь с выраженностью острой диссоциации после коррекции на множественные сравнения.

Это важная деталь: нейронные паттерны, связанные с антидепрессивным улучшением, и паттерны, связанные с диссоциативными эффектами, не совпадали полностью.

Поэтому результаты не позволяют сказать, что обнаружен один универсальный «сигнал действия кетамина».

Скорее разные аспекты реакции мозга могут оставлять разные информационные следы.

До анализа крови для мозга еще очень далеко

Потенциальная привлекательность результата понятна.

ЭЭГ сравнительно дешева, неинвазивна и гораздо доступнее функциональной МРТ. Авторы смогли получить свои показатели, используя для анализа лишь 15 электродов из исходной 64-канальной записи.

Теоретически это открывает путь к относительно простым системам, которые когда-нибудь могли бы помогать отслеживать реакцию мозга на лечение.

Но слово «когда-нибудь» здесь принципиально.

Исследование небольшое. В кетаминовой группе было всего 18 человек, а к седьмому дню данные оставались у 15. Участниками были ветераны США старше 55 лет, две трети — мужчины. Результаты нельзя автоматически переносить на молодых пациентов, женщин или всех людей с резистентной депрессией.

Кроме того, изучалась единственная инфузия. В реальной клинической практике могут применяться повторные введения, и неизвестно, будет ли динамика мозга такой же.

Есть и статистическое ограничение: исследователи анализировали огромное количество возможных комбинаций сигналов при очень небольшой выборке. Они использовали перестановочные тесты, коррекцию FDR и модели с учетом возраста, пола, BMI и исходных показателей, однако сами авторы называют клинические связи поисковыми.

Наконец, связь не равна прогнозу.

Исследование показало, что изменение альфа-избыточности через 24 часа было связано с улучшением симптомов на седьмой день. Оно не доказало, что по этому показателю уже можно надежно определить заранее, кому поможет кетамин.

Для этого необходима независимая проверка на значительно большей группе пациентов с заранее определенным алгоритмом прогнозирования.

Зачем тогда нужен такой биомаркер

Сегодня одна из проблем кетаминовой терапии заключается в вариабельности ответа. По данным, которые приводят сами авторы, выраженный клинический ответ наблюдается примерно у 30–50% пациентов с резистентной депрессией.

Если удастся понять, какие изменения мозга действительно сопровождают устойчивое улучшение, появятся как минимум две возможности.

Первая — лучше определять биологическую реакцию конкретного пациента на лечение.

Вторая — возможно, еще интереснее.

Кетамин может служить инструментом для поиска самого механизма терапевтической перестройки мозга. Тогда целью становится не обязательно сам препарат, а определенное состояние нейронной сети, которое потенциально можно попытаться вызвать другими способами.

Это особенно существенно потому, что кетамин имеет нежелательные эффекты и потенциал злоупотребления.

Авторы прямо называют одной из долгосрочных целей поиск ключевых точек этой физиологической перестройки, на которые можно было бы воздействовать другим механизмом — без части психоактивных и медицинских эффектов кетамина.

Что исследование действительно меняет в нашем понимании

Главный результат этой работы — не очередное подтверждение того, что кетамин способен быстро уменьшать симптомы депрессии.

Исследователи показали другое: его воздействие на мозг имеет временную структуру.

Через час доминируют одни изменения информационной организации. Через сутки картина уже другая. Через неделю — третья.

И наиболее сильная немедленная реакция оказалась не тем же самым, что нейронный показатель, связанный с последующим улучшением состояния.

Это меняет сам вопрос, который стоит задавать при изучении быстродействующих антидепрессантов.

Возможно, следует искать не просто «что кетамин делает с мозгом», а последовательность состояний, через которые мозг проходит после воздействия.