Из структуры психоделика сделали антипсихотический прототип

Химики разобрали ЛСД по кольцам и показали, как небольшая перестройка меняет фармакологию молекулы

ЛСД обычно воспринимают как вещество с очень определённым набором свойств: психоделик, галлюцинации, резко изменённое восприятие.

Химики из Калифорнийского университета в Дэвисе сделали с этой молекулой нечто гораздо интереснее, чем просто синтез очередного аналога. Они начали буквально разбирать её структурный каркас — и обнаружили, что отдельные свойства ЛСД можно отделить друг от друга.

А после одной из таких «разборок» получили соединение, которое в экспериментах на мышах повело себя уже не как психоделик, а как потенциальный антипсихотический прототип.

ЛСД оказался не одной фармакологией, а набором структурных функций

Основа молекулы ЛСД — эрголиновый каркас из четырёх соединённых колец. Именно его сложность десятилетиями затрудняла систематические исследования структуры: химикам значительно проще модифицировать внешние части молекулы, чем перестраивать её центральный скелет.

Команда Дэвида Олсона выбрала противоположный подход.

Исследователи последовательно удаляли отдельные кольца и синтезировали упрощённые версии ЛСД. Они назвали их ergologs — эргологами. Всего получили девять соединений: от трёхкольцевых вариантов до молекулы, в которой осталось только одно из исходных колец.

Такой подход называется function-oriented synthesis — функционально ориентированным синтезом. Его задача не в том, чтобы максимально точно воспроизвести сложную природную или биологически активную молекулу, а в том, чтобы выяснить, какую функцию выполняет каждая часть её конструкции.

Проще говоря, исследователи задавали один и тот же вопрос снова и снова:

если удалить этот фрагмент, что ЛСД ещё сможет делать — и что уже не сможет?

Три похожих рецептора — но совершенно разные последствия

Чтобы понять результаты, нужно познакомиться с тремя серотониновыми рецепторами: 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C.

5-HT2A особенно важен для действия классических психоделиков. Его активация тесно связана с галлюциногенными эффектами ЛСД, хотя тот же рецептор участвует и в процессах нейронной пластичности.

5-HT2B представляет другую проблему. Продолжительная стимуляция этого рецептора некоторыми лекарствами связана с поражением клапанов сердца. Поэтому при разработке новых препаратов сильная активность на 5-HT2B часто рассматривается как нежелательное свойство.

5-HT2C, напротив, давно интересует фармакологов совсем по другим причинам. Через него можно влиять на системы, регулирующие в том числе дофаминовую передачу, двигательную активность и некоторые поведенческие реакции. Агонисты этого рецептора исследовались как потенциальный путь к препаратам против зависимости, психотических состояний и некоторых видов эпилепсии.

На первый взгляд рецепторы относятся к одной семье. Но переключить молекулу с одного из них на другой — значит потенциально изменить весь характер её действия.

Именно это и произошло при «разборке» ЛСД.

Что осталось от ЛСД после удаления его частей

Все упрощённые молекулы связывались с 5-HT2A слабее исходного ЛСД. Причём исследователи обнаружили интересную закономерность: сродство к этому рецептору зависело не столько от общей массы молекулы, сколько от количества сохранившихся колец эрголинового каркаса.

Чем больше исходной архитектуры ЛСД оставалось, тем легче молекуле было взаимодействовать с 5-HT2A.

Но связывание с рецептором — ещё не всё. Важно, насколько сильно молекула включает его внутриклеточный сигнал.

У ЛСД эффективность активации 5-HT2A через исследованный Gq-сигнальный путь составляла около 96% от используемого стандарта. У большинства упрощённых аналогов она заметно снижалась.

Особенно показателен UCD0094. Он всё ещё достаточно активно взаимодействовал с 5-HT2A, но максимальная Gq-активация составляла примерно 52%. Одновременно его эффективность на нежелательном 5-HT2B снизилась примерно до 33% против 71% для ЛСД.

Это пока не означает, что соединение доказанно «безопаснее для сердца». Учёные измеряли рецепторную фармакологию, а не частоту поражения клапанов у людей.

Но для medicinal chemistry это важный сигнал: отдельные элементы сложной молекулы действительно можно удалять так, чтобы ослаблять одни свойства сильнее других.

Вот где произошёл главный переворот

Структура ЛСД сочетает черты двух больших химических семейств психоделиков — триптаминов и фенэтиламинов.

Исследователи хотели понять, какая часть конструкции особенно важна для действия через 5-HT2A.

Результаты указали на большую роль фенэтиламиноподобных элементов. Более того, анализ упрощённых соединений позволил авторам заключить, что A- и D-кольца эрголинового каркаса образуют минимальный набор структурных элементов, необходимый в этой серии соединений для появления галлюциногеноподобного поведения у мышей.

Но даже здесь химическая структура оказалась только частью истории.

Некоторые молекулы достаточно хорошо активировали 5-HT2A в клеточных экспериментах, но не вызывали характерной поведенческой реакции у животных. Например, UCD0179 был мощным агонистом рецептора in vitro, однако плохо достигал необходимых концентраций в мозге.

И это важный урок фармакологии: недостаточно создать молекулу, которая правильно работает в пробирке. Она ещё должна попасть туда, где находится её мишень, в нужной концентрации и на нужное время.

Как мыши помогли отделить рецепторный сигнал от галлюциногенного потенциала

Галлюцинации у мыши спросить невозможно. Поэтому исследователи используют косвенную модель — head-twitch response, короткие характерные движения головы после воздействия серотонинергических психоделиков.

Эта реакция не является «мышиной галлюцинацией», но её интенсивность хорошо коррелирует с галлюциногенной активностью подобных соединений у человека и используется как доклинический маркер.

Из девяти эргологов выраженную head-twitch response вызвал только UCD0120. UCD0076 её не вызывал.

Дополнительно исследователи использовали биосенсор psychLight, позволяющий оценивать характер взаимодействия соединений с 5-HT2A. UCD0076 не активировал его как агонист и проявлял лишь слабую антагонистическую активность.

То есть после удаления значительной части исходного каркаса ЛСД удалось получить молекулу с совершенно иной расстановкой рецепторных приоритетов.

UCD0076 переключился с 5-HT2A на 5-HT2C

Самым необычным результатом всей работы стал UCD0076.

Его сродство к 5-HT2A оказалось очень низким — около 1,97 микромоля. При этом он достаточно эффективно активировал 5-HT2C: EC50 составила 334 наномоля, а максимальная эффективность — около 83%.

Иными словами, молекула явно предпочитала 5-HT2C другим рецепторам семейства 5-HT2.

Исследователи решили проверить, проявится ли такое переключение в поведении животных.

В одном эксперименте мышам вводили психоделик 5-MeO-DMT, вызывающий head-twitch response. Высокая доза UCD0076 — 31 мг/кг — подавляла эту реакцию.

Но ещё более интересным оказался другой тест.

Из психоделического каркаса — к модели антипсихотического действия

Амфетамин усиливает дофаминовую передачу и вызывает у мышей выраженную гиперлокомоцию — животные начинают значительно больше двигаться. Этот тест используется как одна из доклинических моделей для оценки соединений с потенциальными антипсихотическими свойствами.

UCD0076 дозозависимо уменьшал вызванную амфетамином гиперактивность.

Причём эффект наблюдался уже при самой низкой исследованной дозе 0,6 мг/кг, когда собственное влияние соединения на обычную двигательную активность было небольшим.

На этом история не закончилась.

При расширенном рецепторном профилировании оказалось, что UCD0076 взаимодействует не только с 5-HT2C. Он достаточно эффективно активировал несколько рецепторов семейства 5-HT1, а также оказался слабым частичным агонистом дофаминового D2-рецептора.

Это означает, что его поведенческие эффекты нельзя честно приписать одному 5-HT2C.

Скорее перед исследователями возникла новая полифармакологическая молекула — соединение, одновременно воздействующее на несколько нейромедиаторных мишеней.

Почему «из ЛСД сделали антипсихотик» было бы неправильным заголовком

Самый привлекательный пересказ исследования звучал бы так: учёные взяли ЛСД и превратили его в средство от психоза.

Но именно этого исследование пока не доказало.

UCD0076 не является лекарственным препаратом. Его не испытывали у пациентов с шизофренией или другими психотическими расстройствами. Неизвестны его клиническая эффективность, переносимость, оптимальные дозы, фармакокинетика и безопасность у человека.

Даже выражение «антипсихотический эффект» требует осторожности.

Авторы показали antipsychotic-like properties — антипсихотикоподобные свойства — в поведенческих тестах на мышах. Это принципиально более ранний уровень доказательности, чем клиническое действие настоящего антипсихотического препарата.

То же относится к формулировке об «уменьшенной кардиотоксичности». Исследование показало снижение активности некоторых аналогов на 5-HT2B — рецепторе, связанном с риском клапанной патологии. Это привлекательный фармакологический профиль, но не доказательство отсутствия кардиотоксичности.

Самое ценное в работе — не UCD0076

Парадокс «психоделик превратился в антипсихотический прототип» делает исследование запоминающимся. Но его более глубокое значение — в демонстрации метода создания лекарств.

Мы часто представляем молекулу как неделимое целое: кофеин стимулирует, морфин обезболивает, ЛСД вызывает психоделические эффекты.

Для medicinal chemistry это слишком грубая модель.

Биологическая молекула больше похожа на конструкцию из функциональных элементов. Одни части помогают ей попасть в нужный рецептор. Другие определяют силу его активации. Третьи меняют предпочтение между похожими рецепторами. Четвёртые влияют на проникновение в мозг или метаболизм.

Если понять эту архитектуру, свойства исходного вещества можно начать разделять.

Именно поэтому лекарство иногда появляется не после открытия совершенно новой молекулы, а после очень точного удаления лишнего из уже известной.

До лекарства отсюда ещё далеко

Работа остаётся ранним доклиническим исследованием.

Поведенческие группы животных были небольшими — во многих экспериментах около трёх–четырёх мышей на условие. Большинство синтезированных эргологов первоначально исследовались как рацемические смеси, а это может влиять на измеряемую активность. Для UCD0076 ещё требуется более широкое исследование возможных дополнительных мишеней.

Авторы сами подчёркивают необходимость дальнейшего изучения полифармакологии этих соединений.

Есть и потенциально значимый конфликт интересов: руководитель исследования Дэвид Олсон является соучредителем Delix Therapeutics, занимает в компании должность Chief Innovation Officer и возглавляет её научный консультативный совет. Компания лицензировала у UC Davis технологии, связанные с ЛСД. Согласно публикации, спонсоры не участвовали в разработке концепции исследования, его дизайне, решении о публикации и подготовке статьи.

Поэтому сегодня UCD0076 правильнее рассматривать не как будущий антипсихотик, а как интересный исходный химический каркас, который может подсказать новые направления разработки препаратов.