Рак готовит другие органы к вторжению ещё до появления метастазов

Учёные создали систему из человеческих тканей, где можно наблюдать, как клетки рака выбираются из кровотока, проникают в разные органы и меняют будущую среду обитания

Большинство опасных последствий рака связано не только с первоначальной опухолью. Критический момент наступает, когда отдельные клетки покидают её, попадают в кровоток и получают возможность основать новые опухолевые очаги в других частях тела.

Этот процесс называется метастазированием. По оценке, приведённой авторами материала, метастазы связаны как минимум с двумя третями смертей от рака.

Проблема в том, что увидеть весь этот процесс у человека практически невозможно. Врач может обнаружить первичную опухоль, затем — метастаз. Но между этими двумя событиями происходит сложная последовательность биологических шагов, значительная часть которой долго оставалась скрытой.

Именно эту промежуточную стадию исследователи попытались перенести в лабораторию.

Метастаз — это не просто раковая клетка, которую кровь принесла в другой орган

На первый взгляд механизм кажется почти механическим: клетка отделилась от опухоли, попала в кровь, добралась до лёгкого или кости — и там появилась новая опухоль.

В действительности одного путешествия недостаточно.

Циркулирующей опухолевой клетке необходимо остановиться в подходящем месте, прикрепиться к эндотелию — внутренней выстилке кровеносного сосуда, — пройти через этот барьер и оказаться внутри ткани.

Но даже после этого метастаза ещё может не быть.

Клетка попадает в совершенно новую среду. Ей необходимо выжить, приспособиться к окружающим клеткам и сигналам, изменить собственную программу работы и начать перестраивать местную ткань таким образом, чтобы она поддерживала дальнейший рост.

Поэтому метастазирование — не одно событие, а цепочка последовательных биологических испытаний.

И один из самых трудных для изучения этапов этой цепочки — колонизация нового органа.

Учёные фактически построили небольшой маршрут метастазирования

Команда под руководством профессора Колумбийского университета Горданы Вуньяк-Новакович создала многоорганную микрофизиологическую систему — то, что часто называют технологией «органов на чипе».

Название может вводить в заблуждение. Речь не идёт о микроскопических полноценных органах.

Это небольшие живые модели тканей, созданные так, чтобы воспроизводить определённые свойства настоящего человеческого организма.

В новой системе находились отдельные участки человеческой костной и лёгочной ткани миллиметрового масштаба. Их соединял канал с циркулирующей жидкостью, имитирующий сосудистое русло.

Между кровотоком и тканями исследователи поместили слой эндотелиальных клеток. В организме именно эндотелий образует внутреннюю поверхность кровеносных сосудов.

Таким образом, раковой клетке нельзя было просто оказаться рядом с костью или лёгким. Она должна была пройти часть того же пути, который проходит в организме: двигаться с потоком, взаимодействовать с сосудистой стенкой, пересечь её и проникнуть в ткань.

Кость, лёгкое и сосуды выращивали из человеческих клеток

Для создания тканей исследователи использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, или iPSC.

Это клетки, которые были перепрограммированы в состояние, позволяющее затем направлять их развитие в разные специализированные типы клеток.

С помощью специальных каркасов и биореакторов команда формировала из них компоненты костной, лёгочной и сосудистой ткани. Для каждого типа ткани поддерживались собственные условия, необходимые для созревания и функционирования.

После этого отдельные компоненты соединяли системой циркуляции.

В неё вводили клетки рака молочной железы и наблюдали, что происходит дальше.

Главное преимущество такого подхода — человеческое происхождение тканей. Многие механизмы метастазирования были подробно исследованы на мышах, но биология грызунов не полностью воспроизводит процессы, происходящие у пациентов.

Это одна из причин, по которой перспективные результаты доклинических экспериментов далеко не всегда удаётся перенести в клинику.

Раковые клетки действительно «предпочитали» разные органы

Метастазы распределяются по организму не случайно.

Различные опухоли и даже различные варианты клеток одной опухоли способны демонстрировать склонность к определённым органам. Это явление называют органным тропизмом.

Для рака молочной железы кость и лёгкие относятся к важным направлениям метастазирования. Поэтому исследователи проверили, сможет ли лабораторная система воспроизвести такие различия.

Смогла.

Клетки рака молочной железы, известные своей склонностью к метастазированию в кость, интенсивнее колонизировали выращенную костную ткань и вызывали в ней более выраженное разрушение.

Клетки с тропизмом к лёгкому сильнее повреждали модель лёгочной ткани, тогда как костную ткань заселяли значительно умереннее.

Различались не только масштабы проникновения. Исследователи наблюдали различия в выделяемых клетками молекулах и характере взаимодействия с окружающей тканью.

Именно это особенно важно: модель воспроизвела не просто присутствие раковых клеток в разных отсеках, а признаки органоспецифического поведения.

Самое интересное начинается ещё до появления метастаза

Здесь возникает ключевой поворот в понимании процесса.

Орган, в котором позднее появится метастаз, не обязательно остаётся пассивной территорией до прибытия раковых клеток.

Первичная опухоль и циркулирующие опухолевые клетки способны выделять сигнальные молекулы, которые изменяют отдалённые ткани. В результате там может формироваться так называемая преметастатическая ниша — среда, становящаяся более благоприятной для будущей колонизации.

Проще говоря, рак в некоторых случаях сначала пытается подготовить почву — и только затем закрепиться на ней.

В созданной системе исследователи обнаружили признаки такого воздействия на ткани до их полноценной колонизации.

Это принципиально важная часть работы.

Если метастазирование начинается не в момент появления заметной вторичной опухоли, а значительно раньше — с молекулярного изменения будущего места её роста, — потенциальные точки вмешательства тоже следует искать раньше.

Исследование не доказывает, что этот этап уже можно предотвращать у пациентов. Но новая модель позволяет экспериментально изучать процессы, которые раньше было чрезвычайно сложно наблюдать в человеческих тканях.

Почему обычной чашки с клетками для этого недостаточно

Классическая клеточная культура очень полезна, когда необходимо изучить конкретный тип клеток или отдельный молекулярный механизм.

Но метастазирование зависит от взаимодействия сразу нескольких систем.

Есть поток крови. Есть сосудистый барьер. Есть ткань конкретного органа. Есть сигналы, которыми обмениваются нормальные и опухолевые клетки. Наконец, сама раковая клетка меняется в ответ на новое окружение.

Если все эти элементы изучать изолированно, часть биологической картины неизбежно исчезает.

Многоорганный чип позволяет соединить их в одну экспериментальную систему и при этом сохранить возможность контролировать отдельные компоненты.

Исследователь может изменить один элемент и посмотреть, как это скажется на дальнейшем каскаде событий.

Почему мышь всё ещё нужна, даже если появилась человеческая модель

Новая технология не означает, что эксперименты на животных внезапно стали ненужными.

Организм намного сложнее любого современного органа-на-чипе. В метастазировании участвуют иммунная система, гормональные сигналы, обмен веществ, нервная система и множество других факторов, которые невозможно полностью воспроизвести несколькими лабораторными тканями.

Но у животных есть противоположное ограничение: это другой биологический вид.

Поэтому человеческие микрофизиологические системы могут занять промежуточное место между простой культурой клеток и исследованиями целого организма.

Они позволяют задавать вопросы именно человеческим тканям ещё до перехода к клиническим исследованиям.

Возможность использовать клетки конкретного пациента меняет масштаб задачи

Одна из наиболее перспективных особенностей платформы — возможность создавать её компоненты из человеческих клеток и потенциально адаптировать систему к конкретному пациенту.

Это особенно интересно для метастазирования, потому что две внешне похожие опухоли могут вести себя по-разному.

В перспективе подобные системы могут помочь исследовать, какие молекулярные программы позволяют определённым клеткам проникать в кость или лёгкое, какие сигналы помогают им выживать и какие изменения происходят в окружающей ткани.

Затем эти процессы можно проверять как потенциальные терапевтические мишени.

Но здесь важно не перепутать перспективу с уже существующей медицинской практикой.

Исследование не показывает, что по такому чипу сегодня можно предсказать, куда метастазирует опухоль конкретного пациента. Оно также не демонстрирует готового лекарства, способного остановить распространение рака.

Это прежде всего новая экспериментальная система.

Настоящая ценность чипа — возможность увидеть момент, который обычно скрыт

В клинике исследователи чаще имеют дело с двумя состояниями: опухоль ещё локализована или метастаз уже обнаружен.

Но между ними существует целая биологическая история.

Раковая клетка выходит в кровоток. Контактирует с сосудистой стенкой. Пересекает её. Попадает в чужую ткань. Пытается выжить. Перепрограммируется. Взаимодействует с новым окружением. А сама опухоль тем временем может заранее изменять отдалённые органы.

Это не означает, что проблема метастазов решена.

Но чтобы научиться останавливать процесс, сначала необходимо увидеть, из каких этапов он действительно состоит у человека — и определить, на каком из них система наиболее уязвима.

Что должно произойти дальше

Следующий вопрос — насколько точно наблюдаемое на чипе поведение будет предсказывать процессы у реальных пациентов.

Для этого платформу предстоит проверять на большем разнообразии опухолей, тканей и донорских клеток, сопоставлять результаты с клиническими данными и выяснять, насколько воспроизводимы обнаруженные закономерности.

Отдельное направление — тестирование препаратов и молекулярных вмешательств на разных этапах метастатического каскада.

Если человеческие многоорганные модели действительно смогут лучше предсказывать эффективность потенциальных лекарств, они станут особенно ценными на доклиническом этапе — там, где сегодня отсеивается огромное количество перспективных идей.

Пока же главный результат исследования фундаментальнее.

Учёные получили возможность наблюдать в человеческих тканях не только то, куда приходит раковая клетка, но и то, как она преодолевает границу между кровью и органом и начинает превращать новое окружение в место, пригодное для собственного выживания.