Мослицигуат показал сильный эффект при лёгочной гипертензии на фоне фиброза лёгких

Мослицигуат снизил сосудистое сопротивление в лёгких на 56%: Roivant готовит новый вариант терапии PH-ILD

Лёгкое повреждается дважды: сначала страдает ткань, затем сосуды

Интерстициальные заболевания лёгких — это большая группа состояний, при которых повреждается ткань, окружающая лёгочные альвеолы. При некоторых из них постепенно развивается фиброз: нормальная эластичная ткань замещается рубцовой, лёгкому становится труднее обеспечивать газообмен.

Но у части пациентов возникает ещё одна проблема. Изменяются и сосуды лёгких, сопротивление кровотоку возрастает, и правому желудочку сердца приходится с большей силой проталкивать кровь через лёгочное кровообращение. Так формируется лёгочная гипертензия, связанная с интерстициальным заболеванием лёгких — PH-ILD.

Это не просто дополнительная цифра давления. Повышенное сопротивление в лёгочных сосудах усиливает одышку, ограничивает физическую активность и создаёт хроническую перегрузку правых отделов сердца. Поэтому лечение таких пациентов требует воздействовать не только на само заболевание лёгких, но и на его сосудистый компонент.

Именно здесь долго существовала терапевтическая проблема. Препараты, эффективные при других формах лёгочной гипертензии, нельзя автоматически переносить на PH-ILD. В этой популяции ряд предыдущих исследований вазоактивных препаратов оказался отрицательным, а в некоторых случаях возникали сигналы неблагоприятного соотношения пользы и риска.

PHocus показал эффект сразу на трёх уровнях заболевания

В международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II PHocus вошли 135 взрослых пациентов из 87 центров в 20 странах.

Главной конечной точкой было лёгочное сосудистое сопротивление — показатель того, насколько трудно крови проходить через сосудистую сеть лёгких. Чем выше сопротивление, тем большую нагрузку испытывает правый желудочек.

Через 16 недель в группе мослицигуата лёгочное сосудистое сопротивление снизилось на 51,3%, тогда как в группе плацебо выросло на 6,6%. Разница между группами составила 56,3% и была статистически значимой.

Однако гемодинамический показатель сам по себе ещё не означает, что пациент действительно начинает чувствовать себя или функционировать лучше. Поэтому важнее сочетание результатов.

В тесте шестиминутной ходьбы пациенты, получавшие мослицигуат, прошли относительно плацебо на 35,2 метра больше к 16-й неделе. Этот тест выглядит очень простым, но при лёгочной гипертензии он отражает способность организма переносить обычную физическую нагрузку.

Одновременно на 53,2% относительно плацебо снизился NT-proBNP — биомаркер, концентрация которого возрастает при растяжении и перегрузке сердечной мышцы. Иными словами, исследование показало согласованное движение трёх разных показателей: улучшилась гемодинамика лёгких, физическая работоспособность и маркер нагрузки на сердце.

Именно эта согласованность делает результат PHocus заметнее, чем эффект только на лабораторной или гемодинамической конечной точке.

К 24-й неделе эффект мослицигуата не исчез, а стал больше

Исследование содержит ещё один интересный сигнал. В заранее запланированном поисковом анализе к 24-й неделе разница между мослицигуатом и плацебо по дистанции шестиминутной ходьбы достигла 52,7 метра, а относительное снижение NT-proBNP — 75,9%.

Эти показатели нельзя интерпретировать так же строго, как заранее определённые основные и вторичные конечные точки 16-й недели: анализ на 24-й неделе носил поисковый характер, а значения статистической значимости были номинальными.

Тем не менее динамика имеет значение. Она указывает, что эффект по крайней мере в пределах шестимесячного контролируемого наблюдения не выглядел кратковременным.

Для сравнения, в исследовании INCREASE, которое сформировало доказательную основу для применения ингаляционного трепростинила при PH-ILD, разница в дистанции шестиминутной ходьбы между препаратом и плацебо через 16 недель составляла около 31 метра. Прямо сравнивать 31 метр из одного исследования и 35,2 метра из другого нельзя: различались пациенты, дизайн и другие условия испытаний. Но эти цифры позволяют понять клинический масштаб сигнала, полученного в PHocus.

Мослицигуат пытается восстановить систему, через которую сосуд получает команду расслабиться

Мослицигуат — ингаляционный активатор растворимой гуанилатциклазы, или sGC. За этим сложным названием скрывается один из центральных механизмов управления тонусом сосудистой стенки.

В нормальных условиях оксид азота служит сигнальной молекулой: он активирует sGC внутри клеток гладкой мускулатуры сосудов. Фермент увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата — cGMP. В результате гладкие мышцы сосудистой стенки расслабляются и сосуд расширяется.

При хроническом воспалении и окислительном стрессе эта система может работать хуже. Обычного сигнала оксида азота становится недостаточно для нормальной активации повреждённого фермента.

Мослицигуат интересен тем, что относится именно к активаторам sGC. В отличие от стимуляторов этого фермента, его действие рассчитано на активацию изменённой sGC независимо от нормального взаимодействия с оксидом азота и гемом.

Для PH-ILD такая логика особенно привлекательна: хроническое заболевание лёгких сопровождается воспалением, гипоксией и окислительным стрессом — именно той средой, в которой нормальная сигнальная система сосудистой стенки может нарушаться.

Повышение cGMP прежде всего способствует расширению сосудов, но этот сигнальный путь связан также с процессами сосудистого ремоделирования, воспаления и фиброза. Пока, однако, результаты PHocus следует интерпретировать прежде всего как доказательство выраженного гемодинамического и функционального эффекта. Они не доказывают, что мослицигуат способен остановить или обратить вспять сам интерстициальный фиброз лёгких.

Ингаляционный путь позволяет воздействовать там, где находится проблема

Есть ещё одна принципиальная особенность препарата: мослицигуат доставляется непосредственно через лёгкие и применяется один раз в сутки.

При PH-ILD это не просто вопрос удобства. Системное расширение сосудов у человека с тяжёлым заболеванием лёгких может оказаться проблематичным. Если кровоток увеличивается в плохо вентилируемых участках лёгкого, соотношение между вентиляцией и кровоснабжением может ухудшиться.

Ингаляционный препарат теоретически позволяет сильнее воздействовать на сосуды в тех участках лёгких, куда действительно поступает вдыхаемый препарат, одновременно уменьшая системное воздействие.

У этого подхода уже есть клинический прецедент. Ингаляционный трепростинил в исследовании INCREASE у 326 пациентов увеличил дистанцию шестиминутной ходьбы примерно на 31 метр относительно плацебо и улучшил ряд вторичных показателей. На основании накопленных данных он стал важнейшим доказанным вариантом фармакотерапии PH-ILD.

Но трепростинил относится к другой фармакологической системе — простациклиновому пути. Мослицигуат работает через sGC–cGMP и поэтому потенциально создаёт не просто ещё одну форму существующего лечения, а альтернативный механизм воздействия на лёгочные сосуды.

Один приём в сутки может оказаться не менее важным, чем новый механизм

Терапия хронического прогрессирующего заболевания существует не в условиях клинического протокола, а в повседневной жизни человека. Поэтому частота ингаляций, кашель и другие неудобства способны влиять на реальную применимость лечения.

В PHocus кашель зарегистрировали у 12,1% пациентов на мослицигуате и у 18,2% получавших плацебо. Компания характеризует общую переносимость препарата как благоприятную.

Этот результат требует осторожности: 135 пациентов недостаточно для полноценной оценки редких нежелательных явлений, а шестимесячное наблюдение не отвечает на вопрос о безопасности многолетней терапии.

Но если сочетание однократной ежедневной ингаляции и приемлемой переносимости подтвердится в фазе III, оно может стать самостоятельным конкурентным преимуществом препарата. Для хронической терапии удобство применения непосредственно влияет на то, насколько последовательно пациент способен соблюдать назначенную схему.

Главный конкурент уже доказал, что сосуды при PH-ILD можно лечить

Мослицигуат выходит не в пустое терапевтическое пространство.

Ингаляционный трепростинил после исследования INCREASE изменил представление о PH-ILD: он показал, что целенаправленная терапия лёгочных сосудов у правильно отобранных пациентов способна улучшать физическую работоспособность. Европейские рекомендации ESC/ERS 2022 года указывают, что ингаляционный трепростинил может рассматриваться при лёгочной гипертензии, связанной с интерстициальным заболеванием лёгких.

Одновременно история этой области напоминает, почему одного механистического обоснования недостаточно. Исследования нескольких других вазоактивных подходов при интерстициальных заболеваниях лёгких ранее не дали ожидаемого результата. Для амбризентана и риоцигуата были получены неблагоприятные сигналы, поэтому рекомендации предостерегают от их использования в соответствующих группах пациентов.

Именно поэтому впечатляющее снижение сосудистого сопротивления в PHocus ещё не позволяет объявить терапевтическую проблему решённой. Для PH-ILD особенно важно подтвердить, что улучшение гемодинамики действительно превращается в устойчивую клиническую пользу без ухудшения газообмена и других последствий вмешательства в лёгочный кровоток.

Фаза III должна ответить на более трудный вопрос, чем PHocus

Roivant не стала ждать длительной паузы между стадиями разработки. Компания уже начала глобальное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III PHrontier, рассчитанное примерно на 375 пациентов.

Именно здесь станет ясно, насколько воспроизводим результат PHocus в большей популяции.

Фаза II дала необычно сильный набор согласованных сигналов, но её размер остаётся главным ограничением. 135 пациентов достаточно, чтобы увидеть крупный эффект и определить перспективность препарата, но недостаточно, чтобы окончательно установить соотношение пользы и риска или оценить редкие осложнения.

Кроме того, шестиминутная ходьба, NT-proBNP и лёгочное сосудистое сопротивление — важные показатели, но для пациентов в конечном счёте имеют значение более фундаментальные исходы: ухудшение заболевания, госпитализации, потребность в кислороде, качество жизни, прогрессирование сердечной недостаточности и выживаемость.

Поэтому фаза III будет проверкой не только препарата, но и масштаба ожиданий, возникших после PHocus.

Для пациентов появляется перспектива конкуренции механизмов, а не одного доступного подхода

Практическое значение результатов выходит за пределы одного препарата.

PH-ILD находится на пересечении пульмонологии и кардиологии: повреждение лёгочной ткани постепенно превращается в заболевание сосудов и правых отделов сердца. Именно такие состояния особенно трудно лечить одним универсальным механизмом.

Если результаты мослицигуата подтвердятся, у врачей потенциально появится ещё один самостоятельный фармакологический путь воздействия на сосудистый компонент заболевания. Более того, различие механизмов теоретически создаёт пространство для будущих комбинированных схем, хотя эффективность и безопасность таких комбинаций должны изучаться отдельно.

Для пациентов особенно важны три характеристики, которые сейчас предстоит подтвердить: насколько устойчивым будет увеличение переносимости физической нагрузки, сохранится ли благоприятная переносимость при более длительном применении и сможет ли терапия замедлять клиническое ухудшение, а не только менять промежуточные показатели.

Для фармацевтической отрасли PHocus показывает более широкую тенденцию. Лёгочная гипертензия всё меньше рассматривается как единое заболевание, для которого достаточно переносить одни и те же вазодилататоры из одной группы пациентов в другую. Разработка смещается к терапии конкретных биологических и клинических подтипов — с отдельным подбором механизма, пути доставки и доказательной базы.