У человека открыли новую систему групп крови — загадку AnWj решили спустя 50 лет

Редкий антиген оказался связан с белком Mal: это объясняет, почему некоторым людям может быть опасна кровь почти любого обычного донора

Большинство из нас знает свою группу крови как комбинацию двух характеристик: например, A(II) Rh+ или O(I) Rh−. Но с точки зрения современной трансфузиологии это лишь небольшая часть информации о крови человека.

На поверхности эритроцитов находятся сотни молекулярных маркеров — антигенов. Именно их различные комбинации образуют многочисленные системы групп крови.

Один из таких антигенов, AnWj, обнаружили ещё в 1972 году. Было известно, что он присутствует практически у всех людей. Но оставался фундаментальный вопрос: какая именно молекула несёт этот антиген и какой ген за неё отвечает?

Ответ потребовал более полувека.

Почему ABO и резус — далеко не вся группа крови

Антиген можно представить как молекулярную метку на поверхности клетки. Иммунная система способна отличать такие структуры и при определённых условиях вырабатывать против них антитела.

Именно поэтому совместимость крови имеет значение при переливании.

Системы ABO и Rh особенно важны и хорошо известны, но ими иммунологические различия между эритроцитами не заканчиваются. Существуют десятки других систем групп крови и сотни антигенов.

Для подавляющего большинства людей многие редкие различия никогда не становятся клинически значимыми. Но ситуация меняется, если у человека отсутствует антиген, присутствующий почти у всех остальных.

Именно это происходит с AnWj.

Более 99,9% людей являются AnWj-положительными. У чрезвычайно небольшой группы этот антиген отсутствует.

Само по себе его наследственное отсутствие не означает болезнь: известные люди с такой особенностью могут быть здоровы. Проблема возникает в другой ситуации — при появлении антител против AnWj.

Когда кровь почти всех остальных становится потенциально несовместимой

Представим человека, эритроциты которого не несут AnWj.

Если его иммунная система выработала антитела против этого антигена, AnWj-положительные эритроциты донора могут быть распознаны как чужеродные.

А поскольку AnWj присутствует более чем у 99,9% людей, найти совместимого донора в такой ситуации становится значительно сложнее.

Антитела начинают связываться с донорскими эритроцитами и могут вызвать клинически значимую трансфузионную реакцию.

Именно поэтому определение природы редкого антигена — не просто решение академической загадки. Оно помогает понять, кого необходимо искать среди доноров и пациентов и как идентифицировать редкий фенотип.

Но для этого сначала требовалось выяснить, где именно «спрятан» AnWj.

Генетический поиск вывел исследователей на MAL

Команда NHS Blood and Transplant, Международной референс-лаборатории групп крови в Бристоле и их коллег исследовала людей с редким наследственным AnWj-отрицательным фенотипом.

С помощью полноэкзомного секвенирования — анализа участков генома, кодирующих белки, — исследователи обнаружили важную закономерность.

У AnWj-отрицательных людей присутствовала гомозиготная делеция в гене MAL.

«Гомозиготная» в данном случае означает, что изменение затрагивает обе копии гена — полученную от матери и полученную от отца. «Делеция» означает потерю участка генетического материала.

Ген MAL кодирует небольшой мембранный белок Mal.

И здесь генетическая находка соединилась с тем, что происходило непосредственно на поверхности эритроцитов.

Ключ оказался не просто рядом с AnWj — им оказался сам белок Mal

У AnWj-положительных людей исследователи обнаружили полноразмерный белок Mal на мембранах эритроцитов. У AnWj-отрицательных людей его там не было.

Но одного совпадения было недостаточно.

Чтобы доказать связь, учёные провели дополнительные эксперименты. Антитела против AnWj и антитела против Mal взаимодействовали таким образом, который указывал, что они распознают одну и ту же молекулу.

Затем исследователи сделали ещё один важный шаг: заставили клетки эритроидной линии экспрессировать Mal.

После появления Mal клетки начали экспрессировать и антиген AnWj.

Именно здесь происходит ключевой момент исследования.

Mal оказался не просто белком, статистически связанным с редкой группой крови. Эксперименты показали, что он необходим и достаточен для экспрессии AnWj.

Загадочный антиген, который искали более 50 лет, получил молекулярную основу.

Не каждый AnWj-отрицательный человек родился таким

У истории есть ещё один важный нюанс.

Отсутствие AnWj не всегда обусловлено наследственной мутацией MAL. Исследователи отмечают, что значительно чаще отрицательный фенотип возникает из-за подавления экспрессии антигена при некоторых заболеваниях.

Это принципиальное различие.

В одном случае человек наследует генетическую особенность и остаётся AnWj-отрицательным постоянно. В другом антиген, который генетически должен присутствовать, временно или приобретённо перестаёт обнаруживаться на эритроцитах.

Именно возможность генетического тестирования помогает различать эти ситуации.

Зачем медицине ещё одна система групп крови

Открытие не означает, что теперь каждому человеку потребуется дополнительная строка «MAL» рядом с ABO и Rh в медицинской карте.

Для обычного переливания такая информация подавляющему большинству людей не понадобится.

Главное значение открытия находится в специализированной трансфузиологии — там, где врачи сталкиваются с пациентами с необычными антителами и пытаются подобрать им максимально совместимую кровь.

Если у пациента обнаруживаются антитела против AnWj, знание генетической основы позволяет точнее установить причину необычного фенотипа. В перспективе генотипирование также облегчает поиск редких AnWj-отрицательных доноров.

Особенно важно это потому, что поиск только стандартными серологическими методами сложен: подходящие образцы крови чрезвычайно редки.

Генетика фактически даёт трансфузиологам новый способ искать исключение среди огромного большинства.

Полвека поисков показывают, насколько сложна обычная капля крови

История AnWj хорошо показывает, почему понятие «группа крови» гораздо сложнее привычных A, B, O и резус-фактора.

Мы привыкли воспринимать группу крови как несколько букв и знаков. На молекулярном уровне это целая карта белков, углеводных структур и других компонентов мембраны эритроцита.

Большая часть этих различий никогда не повлияет на жизнь конкретного человека.

Но для пациента с редкими антителами один почти незаметный молекулярный маркер способен определить, какая донорская кровь окажется совместимой.

Именно поэтому открытие ещё одной системы групп крови — не попытка переписать привычную классификацию. Это очередное уточнение молекулярной карты человеческой крови, которое особенно важно там, где стандартных ABO и Rh уже недостаточно.