Пелакарсен не снизил сердечно-сосудистый риск в исследовании Lp(a)HORIZON

Пелакарсен резко снизил липопротеин(а), но не сердечно-сосудистый риск: почему провал Lp(a)HORIZON важен для всей кардиологии

Lp(a)HORIZON проверял не лабораторный показатель, а инфаркты и инсульты

4 сентября 2026 года Novartis сообщила, что исследование III фазы Lp(a)HORIZON не достигло основной конечной точки. Пелакарсен снижал концентрацию липопротеина(а), но это не привело к статистически значимому уменьшению риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо.

Это принципиально важное различие. Препарат выполнил свою биохимическую задачу, но не подтвердил клиническую гипотезу, ради которой создавался.

В Lp(a)HORIZON участвовали 8323 человека в возрасте от 18 до 80 лет с уже установленным сердечно-сосудистым заболеванием и повышенным Lp(a). Для включения требовалась концентрация не менее 70 мг/дл. Участники ранее перенесли инфаркт миокарда, ишемический инсульт либо имели клинически значимое заболевание периферических артерий.

Пелакарсен вводили подкожно в дозе 80 мг один раз в месяц. Исследование было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым и продолжалось несколько лет.

Основная конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и срочную коронарную реваскуляризацию с госпитализацией. Иными словами, исследователей интересовало не просто изменение анализа крови, а события, непосредственно влияющие на продолжительность и качество жизни.

Особенно важно, что участники уже получали лечение в соответствии с современными рекомендациями, включая липидснижающую и антигипертензивную терапию. Поэтому пелакарсен должен был показать дополнительную пользу поверх существующей профилактики.

Этого не произошло.

Липопротеин(а) давно выглядит убедительной мишенью для профилактики инфаркта

Интерес к Lp(a) возник не случайно. Это липопротеиновая частица, структурно напоминающая LDL, но дополнительно содержащая особый белок — аполипопротеин(а).

Уровень Lp(a) в значительной степени определяется генетически и обычно сравнительно мало меняется в течение жизни. Поэтому диета, физическая активность и снижение массы тела, чрезвычайно важные для общего сердечно-сосудистого здоровья, обычно не позволяют существенно уменьшить высокий наследственный Lp(a).

Повышенная концентрация встречается примерно у каждого пятого человека. Большие эпидемиологические и генетические исследования связывают ее с повышенным риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и стеноза аортального клапана.

Европейское общество атеросклероза рассматривает связь высокого Lp(a) с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями как причинную, а не просто статистическую. Поэтому европейские эксперты рекомендуют определять Lp(a) хотя бы один раз во взрослом возрасте.

Биологическая логика также выглядит убедительно. Частицы Lp(a) способны проникать в стенку артерий и участвовать в атеросклеротическом процессе. Кроме того, они переносят окисленные фосфолипиды, способные усиливать воспалительные процессы в сосудистой стенке.

Отсюда возникла привлекательная терапевтическая идея: если наследственно высокий Lp(a) способствует заболеванию, его глубокое снижение должно уменьшать сердечно-сосудистый риск.

Именно последнюю часть этой цепочки и должен был непосредственно проверить Lp(a)HORIZON.

Пелакарсен выключает производство аполипопротеина(а) в печени

Пелакарсен был первоначально разработан Ionis Pharmaceuticals, а в 2019 году Novartis получила права на его дальнейшую разработку и коммерциализацию.

Это антисмысловой олигонуклеотид — короткая синтетическая последовательность нуклеотидов, предназначенная для связывания с определенной матричной РНК.

Чтобы понять принцип, достаточно представить обычную последовательность передачи генетической информации. Ген LPA содержит инструкцию для производства аполипопротеина(а). Сначала клетка создает на основе этой инструкции матричную РНК, после чего по ней синтезируется белок.

Пелакарсен связывается с матричной РНК LPA и способствует ее разрушению. В результате клетки печени производят меньше аполипопротеина(а), необходимого для формирования Lp(a), и его концентрация в крови снижается.

В предыдущих исследованиях механизм работал именно так, как ожидалось. В исследовании II фазы различные режимы введения пелакарсена позволяли снижать Lp(a) примерно на 70–80%.

В Lp(a)HORIZON препарат вновь существенно уменьшил концентрацию Lp(a).

Проблема оказалась на следующем уровне: биохимический эффект не превратился в доказанное снижение числа сердечно-сосудистых событий.

Провал пелакарсена не означает, что Lp(a) перестал быть фактором риска

Здесь особенно важно не сделать слишком широкий вывод из пока доступных данных.

Неудача Lp(a)HORIZON сама по себе не доказывает, что Lp(a) безразличен для развития атеросклероза. Генетические и эпидемиологические данные, связывающие его с сердечно-сосудистым риском, от одного исследования не исчезают.

Человек с генетически низким Lp(a) может десятилетиями подвергаться меньшему воздействию этого фактора. Лекарство же начинает снижать Lp(a) гораздо позже — нередко тогда, когда атеросклеротические бляшки уже сформированы, а пациент уже перенес инфаркт или инсульт.

Для атеросклероза продолжительность воздействия имеет большое значение. Поэтому потенциальная польза раннего и многолетнего снижения фактора риска теоретически может отличаться от эффекта терапии, начатой у пациентов с уже существующим заболеванием.

Есть и другие возможные объяснения. Может оказаться важна необходимая глубина снижения Lp(a), исходная концентрация, продолжительность терапии, особенности выбранной популяции или свойства конкретного препарата. Нельзя исключать и более фундаментальный вариант: лекарственное снижение Lp(a) может приносить меньшую клиническую пользу, чем предполагалось на основании генетических данных.

Сейчас невозможно надежно выбрать между этими объяснениями.

Novartis пока сообщила только результаты верхнего уровня. Компания не раскрыла абсолютное число событий в группах, отношение рисков, доверительные интервалы, результаты отдельных компонентов основной конечной точки и подробные анализы подгрупп. Полные данные планируется представить на одном из будущих медицинских конгрессов.

Поэтому преждевременно утверждать, что терапевтическая концепция Lp(a) окончательно опровергнута.

Теперь особенно важны олпасиран и леподисиран

Неудача пелакарсена выходит далеко за пределы Novartis и Ionis Pharmaceuticals, потому что фармацевтическая отрасль инвестировала значительные ресурсы в создание целого класса препаратов против Lp(a).

Одним из наиболее продвинутых конкурентов остается олпасиран (olpasiran) компании Amgen. В отличие от антисмыслового олигонуклеотида пелакарсена, олпасиран использует механизм малой интерферирующей РНК — siRNA. Он также подавляет производство аполипопротеина(а) в печени, но делает это через другой молекулярный механизм.

В исследовании II фазы OCEAN(a)-DOSE олпасиран обеспечивал очень глубокое снижение Lp(a). Сейчас продолжается исследование III фазы OCEAN(a)-Outcomes у пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием и повышенным Lp(a). Amgen также изучает препарат в программах первичной профилактики и визуализации коронарного атеросклероза.

Еще один важный претендент — леподисиран (lepodisiran) Eli Lilly, также относящийся к siRNA-терапии.

В исследовании II фазы ALPACA высокие дозы леподисирана обеспечивали снижение Lp(a) примерно на 94%. Но и здесь снижение лабораторного показателя еще не отвечает на главный вопрос — предотвращает ли препарат инфаркты, инсульты и другие осложнения.

Это проверяет крупное исследование III фазы ACCLAIM-Lp(a), рассчитанное примерно на 17 300 участников. Завершение исследования ожидается в 2029 году.

После Lp(a)HORIZON значение этих исследований резко возрастает. Они фактически помогут определить, столкнулась ли отрасль с неудачей конкретной молекулы или с проблемой самой терапевтической гипотезы.

Если другие препараты покажут клиническую пользу, внимание сместится к различиям между технологиями, глубиной и продолжительностью снижения Lp(a), режимами дозирования и характеристиками пациентов.

Если же несколько независимых подходов будут глубоко снижать Lp(a), не уменьшая число сердечно-сосудистых событий, кардиологии придется значительно пересмотреть представление о том, насколько эффективно этот наследственный риск можно модифицировать уже после формирования заболевания.

Для людей с высоким Lp(a) результат не отменяет существующую профилактику

Для пациента с повышенным Lp(a) новость может прозвучать тревожно, но практический вывод гораздо спокойнее.

Высокий Lp(a) остается маркером повышенного сердечно-сосудистого риска. Результат Lp(a)HORIZON не означает, что его измерение потеряло смысл, и не превращает многолетние данные о связи Lp(a) с атеросклерозом в ошибку.

Меняется другое: пока нет оснований считать, что специфическое лекарственное снижение Lp(a) пелакарсеном предотвращает сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с уже установленным заболеванием.

Кроме того, специфической терапии Lp(a), одобренной именно для снижения сердечно-сосудистого риска, пока нет.

Поэтому обнаружение высокого Lp(a) сегодня прежде всего помогает точнее оценивать общий риск. Поскольку сам наследственный показатель трудно изменить образом жизни, особое значение приобретает контроль факторов, на которые действительно можно воздействовать: LDL-холестерина, артериального давления, курения, сахарного диабета и других компонентов сердечно-сосудистого риска.

Именно здесь существует важное различие между «мы пока не умеем эффективно лечить конкретный фактор» и «этот фактор не имеет значения». Lp(a)HORIZON заставляет осторожнее относиться к первому утверждению, но пока не дает оснований для второго.