Одна редкая мутация повышала риск рака лёгкого у некурящих примерно в 62 раза

Исследование 3,37 млн человек показало, что у некоторых семей риск рака лёгкого может определяться не курением, а наследственным вариантом гена EGFR

Рак лёгкого почти автоматически ассоциируется с курением. И на уровне населения это оправданно: табак остаётся главным предотвратимым фактором риска заболевания.

Но новое исследование показывает совсем другую траекторию развития рака лёгкого. Для очень небольшой группы людей чрезвычайно сильным фактором риска может оказаться мутация, полученная от родителей.

Чтобы увидеть её эффект, исследователям пришлось изучить генетические данные примерно 3,37 млн человек.

Редкую мутацию знали давно — измерить её риск было почти невозможно

Речь идёт о варианте EGFR T790M.

EGFR — это ген, содержащий инструкцию для белка-рецептора на поверхности клеток. Этот рецептор участвует в передаче сигналов, регулирующих рост и деление клеток. Изменения в EGFR хорошо известны онкологам: некоторые из них становятся движущей силой определённых опухолей лёгкого.

Но здесь есть важное различие.

Многие мутации EGFR возникают уже в клетках опухоли и не передаются детям. EGFR T790M в этом исследовании рассматривали как герминальный вариант — наследственное изменение, присутствующее с рождения и способное передаваться из поколения в поколение.

Такую наследственную мутацию обнаружили ещё в 2005 году в европейской семье, где рак лёгкого встречался необычно часто. Позже похожие семьи находили снова.

Проблема была в редкости варианта. Когда носителей очень мало, даже заметная семейная закономерность ещё не позволяет точно сказать, насколько велик риск для человека с такой мутацией.

Нужна огромная выборка.

3,37 миллиона человек позволили увидеть то, что терялось в небольших исследованиях

Команда Dana-Farber Cancer Institute и 23andMe Research Institute проанализировала генетические и медицинские данные примерно 3,37 млн участников европейского происхождения.

Исследователи сравнили людей с раком лёгкого и без него и проверили, насколько часто среди них встречалась наследственная EGFR T790M.

Затем отдельно рассмотрели никогда не куривших.

Именно здесь появился главный результат работы.

В общей выборке носительство EGFR T790M было связано примерно с 25-кратным увеличением риска рака лёгкого по сравнению с отсутствием этого варианта.

Среди никогда не куривших связь оказалась ещё сильнее: риск был примерно в 62 раза выше.

У куривших носителей мутации рак лёгкого встречался примерно в 10 раз чаще, чем у куривших людей без неё.

Почему «62 раза» не означает, что курить безопаснее

На первый взгляд цифры выглядят парадоксально.

Если у никогда не куривших мутация связана с 62-кратным риском, а у куривших — примерно с 10-кратным, можно ошибочно решить, что курение каким-то образом уменьшает действие мутации.

Это не так.

Здесь сравниваются относительные риски внутри разных групп. У курящих людей исходный риск рака лёгкого уже повышен самим воздействием табака. Поэтому дополнительный эффект мутации выглядит меньшим относительно этой более высокой исходной точки.

Именно здесь происходит ключевой момент: относительный риск показывает, во сколько раз отличаются группы, но сам по себе не говорит, какова вероятность заболевания у конкретного человека.

Исследование не установило точный пожизненный абсолютный риск рака лёгкого для каждого носителя EGFR T790M.

Поэтому число «62 раза» нельзя переводить в утверждение, что человек с такой мутацией обязательно заболеет.

Рак лёгкого у некурящих — не одна болезнь с одной причиной

Работа разрушает ещё одно слишком простое представление: если человек никогда не курил, рак лёгкого у него должен быть почти случайным событием.

На самом деле причин может быть несколько.

В развитие опухолей у никогда не куривших могут вносить вклад различные генетические изменения и факторы окружающей среды. Новое исследование показывает, что для небольшой группы семей наследственный фактор способен быть особенно сильным.

При этом EGFR T790M — не объяснение большинства случаев рака лёгкого у некурящих.

В общей американской популяции этот вариант встречается приблизительно у одного человека из 15 000.

То есть исследователи обнаружили не массовую скрытую угрозу, а редкий генетический путь к заболеванию.

И именно редкость объясняет, почему потребовались данные миллионов людей, чтобы надёжно оценить масштаб связи.

Одна мутация сохранила след миграции двухсотлетней давности

У исследования есть ещё одна необычная часть.

Учёные обнаружили, что носители EGFR T790M непропорционально часто встречались в некоторых районах южных Аппалачей в США, особенно в Теннесси и Алабаме.

В отдельных районах частота варианта может достигать примерно 1 человека на 2000 — значительно выше среднего показателя по стране.

Генетический анализ позволил связать большинство носителей с общей предковой линией. Исследователи предполагают, что вариант был принесён в Америку британскими и ирландскими переселенцами и стал чаще встречаться в относительно изолированных популяциях южных Аппалачей примерно два столетия назад.

Это называют эффектом основателя.

Представьте небольшую группу людей, создающую новую популяцию. Если один из её основателей случайно несёт редкий генетический вариант, его потомки могут наследовать этот вариант гораздо чаще, чем люди в исходной большой популяции.

Так история миграции XVIII–XIX веков оказалась связана с онкологическим риском людей XXI века.

Самое интересное — мутации оказалось недостаточно самой по себе

Высокий относительный риск не означает неизбежности заболевания.

Не все носители EGFR T790M заболевают раком лёгкого. И это становится одним из главных следующих вопросов для исследователей.

EGFR T790M, по-видимому, создаёт сильную наследственную предрасположенность, но для возникновения опухоли могут потребоваться дополнительные изменения.

Исследователи хотят понять, почему у одних носителей развивается рак, а у других нет, какую роль играют другие генетические изменения и факторы окружающей среды и почему столь сильная ассоциация наблюдается именно с раком лёгкого.

В анализе 17 других распространённых видов рака значимой связи с EGFR T790M обнаружено не было.

Это делает биологическую загадку ещё интереснее: наследственная мутация присутствует во всём организме, но её наиболее заметное воздействие, судя по полученным данным, сосредоточено в лёгких.

Скрининг рака лёгкого сегодня почти не видит таких людей

Практическое значение исследования связано не только с генетикой.

Современные программы скрининга рака лёгкого в значительной степени ориентированы на возраст и историю курения. Это логично для выявления основной группы высокого риска, но создаёт очевидную проблему.

Человек может никогда не курить — и поэтому не соответствовать традиционным критериям скрининга, — одновременно имея редкую наследственную предрасположенность.

Авторы исследования считают, что в будущем генетический риск потенциально сможет стать ещё одним основанием для персонализированного наблюдения.

Например, носителям определённых вариантов после подтверждения пользы такой стратегии может предлагаться регулярная низкодозная компьютерная томография — метод, способный обнаруживать небольшие опухоли лёгкого на ранних стадиях.

Но это пока перспектива, а не новое правило скрининга.

Сначала необходимо показать, что такая стратегия действительно улучшает исходы и что потенциальная польза наблюдения превышает риски дополнительных обследований, случайных находок и ненужных вмешательств.

Нужно ли теперь сдавать анализ на EGFR T790M

Для большинства здоровых людей новое исследование не является основанием искать эту мутацию.

Она слишком редкая, чтобы полученные результаты автоматически оправдывали массовое генетическое тестирование населения.

Совсем другая ситуация может возникать в семьях, где рак лёгкого повторяется у нескольких родственников, особенно если заболевание возникало у никогда не куривших.

Исследователи также обращают внимание на людей с множественными лёгочными узлами, несколькими первичными опухолями лёгкого и на семьи, связанные происхождением с регионами юго-востока США, где вариант встречается чаще.

В подобных ситуациях первым шагом может быть не самостоятельный генетический тест, а консультация специалиста по медицинской генетике. Он может оценить семейную историю и определить, имеет ли тестирование клинический смысл.

Что исследование пока не может нам сказать

Работа очень крупная, но у неё есть важные ограничения.

Основной анализ проводился среди людей европейского происхождения. Поэтому полученные оценки нельзя автоматически переносить на все популяции мира.

Кроме того, 25- и 62-кратные показатели описывают относительный риск. Для пациента не менее важен абсолютный риск — вероятность заболеть в течение определённого периода или всей жизни. Точный пожизненный риск для конкретного носителя пока не установлен.

Наконец, исследование показывает сильную ассоциацию и позволяет значительно лучше оценить наследственный риск, но ещё не доказывает, какой именно режим наблюдения оптимален для здоровых носителей мутации.

Следующий этап науки начинается именно здесь.

Исследователям предстоит выяснить, почему часть носителей никогда не заболевает, какие дополнительные генетические и внешние факторы меняют риск и может ли генетически ориентированный скрининг действительно обнаруживать опухоли раньше и спасать жизни.