Семаглутид связали со снижением риска психиатрической госпитализации

У людей с биполярным расстройством периоды приема семаглутида сопровождались снижением риска госпитализации на 21%

Семаглутид стал одним из самых известных лекарственных веществ последнего десятилетия благодаря его применению при сахарном диабете 2-го типа и ожирении. Однако постепенно вокруг препаратов класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1, или GLP-1, возникает другой научный вопрос: заканчивается ли их действие на контроле глюкозы, желудочно-кишечном тракте и аппетите?

Новое исследование, опубликованное в Acta Psychiatrica Scandinavica, дает еще один повод искать ответ в мозге.

Авторы изучили данные 14 694 человек с диагнозом биполярного расстройства, которые в период с 2009 по 2024 год принимали противодиабетические препараты. Средний период наблюдения составил шесть лет. Агонисты рецептора GLP-1 получали 5200 участников, а семаглутид — 3682.

Главный результат оказался достаточно заметным: периоды приема семаглутида были связаны с 21-процентным снижением относительного риска психиатрической госпитализации.

Но особенно интересно не само число, а то, как исследователи его получили.

Каждый пациент фактически стал контролем для самого себя

Одна из главных проблем наблюдательных исследований лекарств состоит в том, что принимающие определенный препарат люди могут изначально отличаться от тех, кто его не принимает.

Например, у них может быть другой возраст, тяжесть заболевания, набор сопутствующих болезней или особенности медицинского наблюдения. Тогда трудно понять, связан результат с лекарством или с различиями между группами.

Авторы использовали внутрииндивидуальный дизайн. Проще говоря, они сравнивали одного и того же человека с самим собой: периоды, когда пациент принимал препарат GLP-1, сопоставлялись с периодами, когда он его не принимал.

Такой подход автоматически убирает влияние характеристик, которые у конкретного человека практически не меняются со временем. Дополнительно исследователи учитывали меняющийся прием нормотимиков, антипсихотиков, антидепрессантов, бензодиазепинов, других противодиабетических препаратов и лекарств, применяемых при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ.

Это делает обнаруженную ассоциацию убедительнее, хотя полностью решить проблему скрытых различий наблюдательное исследование все равно не может.

Что именно обнаружили исследователи

За время наблюдения хотя бы одна психиатрическая госпитализация произошла у 5288 участников.

Во время приема семаглутида скорректированный относительный риск такой госпитализации составлял 0,79 по сравнению с периодами, когда тот же человек не принимал препараты GLP-1. Иными словами, наблюдалось относительное снижение риска примерно на 21%.

Исследователи отдельно посмотрели на госпитализации непосредственно из-за рецидива биполярного расстройства. Таких пациентов было 1634.

Здесь семаглутид был связан со снижением относительного риска примерно на 17%.

Авторы провели и дополнительную проверку. Они исключили первые 30 дней периодов приема и отсутствия терапии, чтобы уменьшить вероятность того, что препарат чаще начинали в моменты, когда состояние человека уже было более стабильным. Связь сохранилась: относительный риск психиатрической госпитализации для семаглутида составил 0,78.

Еще одна потенциальная причина могла заключаться в употреблении психоактивных веществ. Такие расстройства нередко сопутствуют биполярному расстройству, а GLP-1-препараты отдельно изучаются как потенциальный способ воздействия на зависимое поведение.

Но после исключения связанных с употреблением психоактивных веществ госпитализаций семаглутид по-прежнему был связан примерно с 20-процентным снижением риска.

Именно здесь исследование становится особенно интересным.

Эффект обнаружили не у всех препаратов GLP-1

Если бы результат объяснялся исключительно общим метаболическим действием препаратов GLP-1, можно было бы ожидать похожей картины для разных представителей класса.

Но этого не произошло.

Для лираглутида и дулаглутида статистически значимого снижения риска психиатрической госпитализации исследователи не обнаружили. Когда все агонисты рецептора GLP-1 объединили в одну группу, снижение риска составило 13%, однако этот результат во многом мог определяться семаглутидом.

Более того, среди 1274 пациентов, которые в разные периоды получали и семаглутид, и другой препарат GLP-1, семаглутид также был связан с более низким риском госпитализации.

Это важный момент осознания: исследование не показало, что «GLP-1 лечат биполярное расстройство». Оно обнаружило гораздо более узкий и одновременно более интригующий сигнал, наиболее отчетливо связанный именно с семаглутидом.

Впрочем, есть и более простое объяснение. Семаглутид использовался значительно чаще других препаратов, поэтому для него у исследователей было больше статистических данных. Авторы прямо признают, что анализ лираглутида и особенно дулаглутида мог иметь недостаточную статистическую мощность.

Почему препарат от диабета и ожирения вообще может влиять на мозг

Рецепторы GLP-1 существуют не только в органах, регулирующих обмен веществ. Сигнальная система GLP-1 работает и в центральной нервной системе.

Сам GLP-1 — это гормональный сигнальный пептид, участвующий в регуляции уровня глюкозы, пищевого поведения и работы желудочно-кишечного тракта. Агонисты его рецептора имитируют часть этих сигналов.

Исследователей психических заболеваний интересует возможность того, что эта система затрагивает нейровоспаление, окислительный стресс и устойчивость нервных клеток.

Окислительный стресс возникает, когда образование химически активных соединений, включая активные формы кислорода, превышает возможности клеточных защитных систем. Нейровоспаление — это воспалительная активность внутри нервной системы. Оба процесса изучаются в качестве возможных компонентов биологии биполярного расстройства, хотя свести само заболевание только к воспалению или метаболическим нарушениям было бы серьезным упрощением.

Авторы работы обсуждают данные экспериментальных исследований, согласно которым стимуляция рецептора GLP-1 может уменьшать образование воспалительных цитокинов и активных форм кислорода. В исследованиях на животных также описывались нейропротективные и нейротрофические эффекты — то есть процессы, потенциально связанные с защитой нервных клеток и поддержанием их функции.

Есть и непрямой путь.

Снижение массы тела и улучшение метаболического здоровья сами по себе могут влиять на физическое и психическое состояние человека. Это особенно существенно для биполярного расстройства: диабет 2-го типа и ожирение у таких пациентов встречаются чаще, чем в общей популяции.

Поэтому возможная цепочка гораздо сложнее, чем «семаглутид действует на настроение». Метаболизм, воспалительные процессы, масса тела, пищевое поведение, употребление психоактивных веществ и непосредственная сигнализация GLP-1 в мозге потенциально могут взаимодействовать друг с другом.

И пока исследование не позволяет определить вклад каждого из этих механизмов.

21% меньше — не значит, что семаглутид предотвращает каждую пятую госпитализацию

Здесь важно правильно прочитать результат.

Показатель 21% относится к относительному риску, полученному в статистической модели. Он не означает, что из каждых ста пациентов препарат обязательно предотвратит 21 госпитализацию.

Исследование также не было клиническим испытанием семаглутида как лечения биполярного расстройства. Люди получали противодиабетические препараты в реальной медицинской практике, а исследователи затем анализировали уже существующие национальные данные.

Поэтому корректная формулировка — «прием семаглутида был связан со снижением риска», а не «семаглутид снизил риск».

Почему даже хороший статистический дизайн не доказывает лечение

Авторы сами подробно перечисляют ограничения работы.

В шведских регистрах не было индивидуальных данных о динамике массы тела, индексе массы тела, HbA1c — показателе долгосрочного контроля глюкозы — и выраженности психиатрических симптомов.

Остается и вероятность так называемого остаточного смешения: какой-то неучтенный фактор мог одновременно влиять и на вероятность получения семаглутида, и на риск госпитализации.

Например, препарат могли чаще продолжать принимать пациенты, лучше взаимодействующие с системой здравоохранения или находившиеся в более стабильном состоянии. Исследователи пытались уменьшить влияние подобных факторов статистически, но полностью исключить их невозможно.

Есть еще одно ограничение: работа проводилась в Швеции, где система здравоохранения финансируется государством и доступ пациентов к лечению устроен иначе, чем, например, в странах с высокой долей частной оплаты. Поэтому результаты нельзя автоматически переносить на любую систему здравоохранения.

Наконец, прямое сравнение семаглутида с одним из широко применяемых препаратов другого класса — эмпаглифлозином — не показало статистически значимого преимущества семаглутида по риску психиатрической госпитализации. Это еще одна причина интерпретировать результат осторожно.

Семаглутид пока не стал лекарством от биполярного расстройства

Практический вывод исследования состоит не в том, что людям с биполярным расстройством следует начинать принимать семаглутид.

Такого вывода данные не позволяют сделать.

Семаглутид применяется по установленным медицинским показаниям, прежде всего при сахарном диабете 2-го типа и ожирении в соответствующих лекарственных формах и юрисдикциях. Новая работа не заменяет стандартную терапию биполярного расстройства и не дает основания самостоятельно менять психиатрическое лечение.

Зато она формулирует вполне конкретный исследовательский вопрос: если людей с биполярным расстройством случайным образом распределить между семаглутидом и контрольной терапией, сохранится ли различие в частоте рецидивов и госпитализаций?

Именно рандомизированное контролируемое исследование сможет приблизить нас к ответу на вопрос о причинности.

До его проведения семаглутид остается не новым психиатрическим препаратом, а интересным кандидатом для проверки.