Novo Nordisk останавливает испытания зилтивекимаба после неудачи в кардиологии

Зилтивекимаб снижал воспаление на 90%, но не спасал от инфарктов: почему Novo Nordisk остановила два исследования

После ZEUS продолжать HERMES и ATHENA стало трудно оправдать

7 сентября Ново Нордиск сообщила о досрочном прекращении исследований HERMES и ATHENA, в которых зилтивекимаб изучался у пациентов с сердечной недостаточностью и системным воспалением. Решение было принято после оценки независимого комитета по мониторингу данных: вероятность того, что эти программы дадут принципиально иной результат, чем ранее завершившееся исследование ZEUS, была признана низкой.

Еще в начале августа ситуация выглядела иначе. В презентации результатов за второй квартал Ново Нордиск указывала, что HERMES продолжает работу и должна завершиться в первой половине 2027 года. Теперь этот сценарий пересмотрен.

Причиной стал результат ZEUS — крупного рандомизированного исследования III фазы с участием 6376 пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, хронической болезнью почек и повышенным системным воспалением.

Зилтивекимаб вводился подкожно один раз в месяц в дополнение к стандартной терапии. Главной конечной точкой была комбинация трех тяжелых событий: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта.

Результат оказался практически нейтральным.

Отношение рисков составило 0,99 при 95%-ном доверительном интервале от 0,88 до 1,11. Значение 1,0 в таком анализе означает отсутствие различия между группами. Иными словами, вероятность основных сердечно-сосудистых событий у получавших зилтивекимаб практически не отличалась от плацебо.

Это особенно примечательно потому, что препарат сделал именно то, для чего был создан.

Он подавил воспалительный путь. Но этого оказалось недостаточно.

Зилтивекимаб успешно выключал IL-6 — и именно поэтому результат оказался столь важным

Зилтивекимаб — полностью человеческое моноклональное антитело против интерлейкина-6 (IL-6). Интерлейкин-6 представляет собой сигнальную молекулу иммунной системы, участвующую в воспалительной реакции. При хроническом воспалении этот путь рассматривается как один из механизмов, способных поддерживать повреждение сосудистой стенки и развитие атеротромбоза.

Логика разработки выглядела убедительно.

Даже после снижения холестерина, контроля артериального давления и применения современной антитромботической терапии у части пациентов сохраняется так называемый остаточный воспалительный риск. Одним из его доступных показателей служит высокочувствительный С-реактивный белок — hsCRP.

В исследовании II фазы RESCUE эта концепция получила впечатляющее биологическое подтверждение. В нем участвовали 264 пациента с хронической болезнью почек и повышенным hsCRP.

Через 12 недель медианное снижение hsCRP составило:

• 77% при дозе зилтивекимаба 7,5 мг;
• 88% при 15 мг;
• 92% при 30 мг;
• 4% в группе плацебо.

Одновременно снижались другие связанные с воспалением и тромбозом показатели, включая фибриноген и сывороточный амилоид А. В небольшом японском исследовании RESCUE-2 зилтивекимаб также снижал hsCRP более чем на 90%.

Для разработки препарата это был чрезвычайно сильный сигнал. Молекула явно воздействовала на выбранную биологическую мишень.

Именно здесь возникает главное различие между исследованиями II и III фазы.

RESCUE в первую очередь отвечало на вопрос: способен ли препарат подавить предполагаемый патологический механизм?

ZEUS отвечало на гораздо более важный вопрос: будут ли благодаря этому люди реже умирать от сердечно-сосудистых причин, переносить инфаркты и инсульты?

На первый вопрос ответ оказался положительным. На второй — отрицательным.

Снижение биомаркера оказалось не равнозначно снижению риска

История зилтивекимаба хорошо показывает одну из фундаментальных проблем разработки лекарств: промежуточный показатель может точно отражать действие препарата, но при этом плохо предсказывать его реальную клиническую пользу.

Биология атеросклероза значительно сложнее одной воспалительной цепи. На развитие осложнений одновременно влияют липиды, состояние атеросклеротической бляшки, тромбообразование, эндотелий, иммунные клетки, метаболические нарушения, функция почек и множество взаимодействующих сигнальных путей.

ZEUS поэтому нельзя интерпретировать как доказательство того, что воспаление не имеет значения при атеросклерозе. Исследование проверяло гораздо более узкую гипотезу: принесет ли клиническую пользу блокирование IL-6 зилтивекимабом в конкретной группе пациентов с уже существующим атеросклеротическим заболеванием, хронической болезнью почек и повышенным hsCRP.

В этой популяции — при выбранной дозе, схеме лечения и современной фоновой терапии — преимущества по основной конечной точке обнаружено не было.

Есть и еще одна деталь. По данным Ново Нордиск, общая частота нежелательных и серьезных нежелательных явлений в ZEUS была сопоставима с плацебо, однако серьезные инфекции чаще возникали у получавших зилтивекимаб. Для вмешательства в иммунную систему это принципиально важный сигнал: потенциальная сердечно-сосудистая польза должна быть достаточно большой, чтобы оправдывать дополнительный инфекционный риск.

Провал зилтивекимаба не отменяет воспалительную гипотезу атеросклероза

Самый простой вывод из ZEUS — «борьба с воспалением при сердечно-сосудистых заболеваниях не работает» — был бы неверным.

В 2017 году крупное исследование CANTOS уже продемонстрировало, что воздействие на воспалительный путь способно уменьшать сердечно-сосудистые события независимо от снижения холестерина.

В CANTOS более 10 тысяч пациентов после инфаркта с сохранявшимся повышенным hsCRP получали канакинумаб — антитело против интерлейкина-1β, расположенного выше IL-6 в воспалительной сигнальной цепи. При дозе 150 мг риск основной сердечно-сосудистой конечной точки был примерно на 15% ниже, чем при плацебо. При этом препарат повышал риск смертельных инфекций и не снижал общую смертность.

Есть и другой пример. Низкие дозы колхицина — значительно менее специфичного противовоспалительного препарата — снижали частоту сердечно-сосудистых событий в исследованиях COLCOT и LoDoCo2. На основании накопленных данных колхицин вошел в рекомендации по вторичной профилактике у отдельных пациентов с хронической коронарной болезнью.

Таким образом, вопрос сегодня звучит уже не как «играет ли воспаление роль в атеросклерозе?».

Гораздо точнее спросить: какой компонент воспаления нужно подавлять, у каких пациентов, в какой момент заболевания и насколько глубоко, чтобы получить клиническую пользу без неприемлемого подавления иммунной защиты?

ZEUS не закрывает это направление. Он делает задачу значительно сложнее.

Ново Нордиск заплатила за Corvidia $725 млн, но ставка была значительно больше

Зилтивекимаб имел для Ново Нордиск не только научное значение.

В 2020 году компания приобрела американскую Corvidia Therapeutics, главным активом которой был именно этот препарат. Первоначальный платеж составил $725 млн, а общая стоимость сделки при достижении регуляторных и коммерческих этапов могла увеличиться до $2,1 млрд.

Сделка отражала стратегическую трансформацию Ново Нордиск. Компания, исторически связанная прежде всего с диабетом, стремилась расширить присутствие в сердечно-сосудистых заболеваниях и других хронических состояниях.

Последующий взрывной рост рынка препаратов GLP-1 сделал эту задачу одновременно менее срочной и более важной.

С одной стороны, семаглутид и другие инкретиновые препараты превратили Ново Нордиск в одного из крупнейших участников мирового рынка лечения ожирения. С другой — зависимость от чрезвычайно успешной терапевтической платформы повышает значение самостоятельных источников будущего роста.

Поэтому прекращение сразу двух исследований зилтивекимаба воспринимается инвесторами не только как неудача отдельной молекулы. Оно сокращает один из потенциальных путей построения крупного сердечно-сосудистого направления, не зависящего непосредственно от препаратов GLP-1.

В конце августа Deutsche Bank понизил рекомендацию по акциям Ново Нордиск с «держать» до «продавать» и уменьшил целевую цену с 290 до 265 датских крон. Среди факторов аналитики называли неопределенность будущего роста и разочаровывающие результаты зилтивекимаба. Однако связывать движение котировок компании только с этим препаратом было бы чрезмерным упрощением: на оценку Ново Нордиск одновременно влияют конкуренция с Эли Лилли (Eli Lilly), перспективы рынка ожирения, ценовое давление и ожидания от следующего поколения препаратов.

Последний крупный тест зилтивекимаба еще не завершен

Программа молекулы пока не закрыта полностью.

Ново Нордиск продолжает исследование III фазы ARTEMIS у пациентов после острого инфаркта миокарда. Компания ожидает результаты в первой половине 2027 года.

Это важное отличие от ZEUS.

После острого инфаркта возникает мощная воспалительная реакция, поэтому временное окно, в котором блокирование IL-6 потенциально может повлиять на последующие события, биологически отличается от ситуации при стабильном хроническом атеросклерозе или сердечной недостаточности.

Именно поэтому отрицательный ZEUS не позволяет заранее считать ARTEMIS неудачным.

Но теперь требования к результату значительно выше. После трех остановленных или отрицательных исследований положительный результат ARTEMIS должен будет показать не просто изменение воспалительных показателей, а убедительное уменьшение клинически значимых сердечно-сосудистых событий.

Для пациентов главный урок находится между анализом крови и реальным исходом

История зилтивекимаба имеет практическое значение даже в том случае, если препарат никогда не появится в клинической практике.

Современная медицина все чаще умеет измерять биологию болезни чрезвычайно точно. Можно определить концентрацию воспалительного белка, генетического фактора риска, липопротеина или другого биомаркера — и создать препарат, который изменит этот показатель на десятки процентов.

Но пациенту нужен не улучшенный лабораторный показатель сам по себе.

Ему нужно реже переносить инфаркт, избежать инсульта, госпитализации, инвалидности или преждевременной смерти.

Переход от воздействия на механизм к улучшению таких исходов — одна из самых трудных стадий разработки лекарств. Именно поэтому крупные исследования III фазы остаются необходимыми даже тогда, когда ранние данные выглядят исключительно убедительно.

Для исследователей результат ZEUS означает необходимость точнее определять пациентов, у которых конкретный воспалительный путь действительно является существенной причиной остаточного риска. Для фармацевтических компаний он еще раз показывает риск крупных инвестиций в молекулы, чья привлекательность основана прежде всего на мощном воздействии на биомаркер.

А для кардиологии это напоминание, что «воспаление» нельзя рассматривать как единую терапевтическую мишень. Разные воспалительные сигналы могут играть различную роль на разных стадиях заболевания.