Аспирин снизил риск деменции на 70% — но только у людей с определёнными генами

Генетический анализ более 13 500 пожилых людей выявил неожиданную связь между тромбоцитами, аспирином и деменцией. Однако снижение риска заболевания сопровождалось сопоставимым увеличением числа серьёзных кровотечений.

Почему аспирин считали бесполезным для профилактики деменции

Аспирин в низких дозах подавляет активность тромбоцитов — клеточных фрагментов крови, участвующих в образовании тромбов.

Именно поэтому препарат используют для профилактики повторных инфарктов и некоторых видов инсульта. Однако попытки применять его для предотвращения деменции до сих пор не приносили убедительных результатов.

Одно из крупнейших исследований этого вопроса — международное клиническое испытание ASPREE, в котором участвовали 19 114 преимущественно здоровых пожилых людей.

Участников случайным образом распределили на две группы. Одна ежедневно получала 100 мг аспирина, другая — плацебо, то есть препарат без действующего вещества.

Исследователи рассчитывали выяснить, помогает ли аспирин предотвращать возрастные заболевания у людей, которые ещё не перенесли серьёзных сердечно-сосудистых событий.

Результаты оказались разочаровывающими: в общей группе аспирин не снижал риск развития деменции, но увеличивал вероятность серьёзных кровотечений.

Поэтому применять аспирин специально для профилактики деменции не рекомендуется.

Однако австралийские исследователи решили вернуться к данным ASPREE и задать другой вопрос.

Возможно, препарат не помогает большинству участников, но оказывает выраженное действие на людей с определёнными генетическими особенностями?

Что обнаружили при анализе 13 541 генетического профиля

Исследователи изучили генетические данные 13 541 участника ASPREE, для которых имелась необходимая информация.

Средний возраст участников составлял 75 лет. Медианный период наблюдения достигал 4,6 года, за это время деменцию диагностировали у 345 человек.

Учёные использовали полигенные показатели — специальные оценки, которые объединяют влияние множества генетических вариантов на определённые характеристики организма.

Это не поиск одного «гена деменции» или «гена реакции на аспирин».

Представьте, что на количество тромбоцитов влияет не один переключатель, а тысячи небольших генетических факторов. Каждый вносит небольшой вклад, а их совокупность позволяет оценить наследственную предрасположенность к определённому уровню тромбоцитов.

Такая суммарная оценка называется полигенным индексом, или PGS (polygenic score).

Первоначально исследователи рассмотрели 5182 полигенных показателя, относящихся к различным биологическим характеристикам. После проверки качества для статистического анализа оставили 1848.

Затем учёные проверили, влияет ли каждый из этих показателей на связь между приёмом аспирина и развитием деменции.

Наиболее интересные результаты оказались связаны не с известными генетическими факторами болезни Альцгеймера, а с биологией тромбоцитов.

Три тесно связанных между собой полигенных показателя количества тромбоцитов продемонстрировали статистически значимое взаимодействие с эффектом аспирина даже после поправки на многочисленные сравнения.

Это означало, что действие препарата могло различаться в зависимости от генетической предрасположенности человека.

У одной группы риск деменции оказался ниже примерно на 70%

Для более подробного анализа исследователи разделили участников на пять групп по величине полигенного показателя, связанного с количеством тромбоцитов.

Каждая группа включала примерно 20% участников.

Самый заметный результат обнаружили в верхней пятой части распределения — среди людей с наиболее высокими значениями соответствующего генетического показателя.

В этой группе находились 2708 участников:

• 1310 человек получали аспирин;
• 1398 человек получали плацебо.

За время исследования деменция развилась:

• у 13 человек, принимавших аспирин, — 1,0%;
• у 46 человек, получавших плацебо, — 3,3%.

Таким образом, частота деменции в группе аспирина оказалась приблизительно на 70% ниже.

Статистический анализ с учётом возраста, пола, генетических характеристик и других факторов также показал выраженное различие между группами.

Отношение рисков составило около 0,29. Это означает, что оценённая интенсивность возникновения деменции в группе аспирина была примерно на 71% ниже, чем в группе плацебо.

Но здесь принципиально важно различать относительное и абсолютное снижение риска.

Относительное снижение примерно на 70% выглядит чрезвычайно впечатляющим.

Однако в абсолютных величинах разница составила 2,3 процентного пункта.

Иначе говоря, на каждую тысячу человек с таким генетическим профилем в группе аспирина наблюдалось примерно на 23 случая деменции меньше за период исследования.

При этом в остальных четырёх генетических группах статистически значимого снижения риска деменции обнаружено не было.

Именно эта неоднородность результатов привлекла внимание исследователей.

Почему в центре исследования оказались тромбоциты

Тромбоциты обычно связывают со свёртыванием крови. Когда повреждается сосуд, они активируются, соединяются друг с другом и помогают остановить кровотечение.

Но их биологическая роль значительно шире.

Тромбоциты участвуют во взаимодействии между системой свёртывания, сосудистой стенкой и воспалительными процессами.

В последние годы учёные всё активнее изучают возможную роль тромбоцитов в заболеваниях сосудов головного мозга и нейродегенеративных процессах.

Это особенно интересно в контексте деменции.

Работа головного мозга зависит не только от состояния нервных клеток, но и от кровоснабжения, целостности мелких сосудов и взаимодействия сосудистой системы с воспалительными механизмами.

Нарушения этих процессов могут способствовать когнитивному снижению.

Аспирин необратимо подавляет фермент циклооксигеназу-1 в тромбоцитах, уменьшая образование тромбоксана A2 — вещества, которое способствует их активации и объединению.

В результате тромбоциты становятся менее склонными к образованию сгустков.

Возникает предположение: если определённые генетические особенности меняют биологию тромбоцитов, то и последствия подавления их активности аспирином могут различаться.

Однако исследование не доказало именно такой механизм.

Более того, учёные анализировали генетическую предрасположенность к определённому количеству тромбоцитов, а не непосредственно их активность или способность образовывать сгустки.

Это принципиально разные характеристики.

Человек с высоким полигенным показателем не обязательно имеет повышенное количество тромбоцитов в обычном анализе крови.

Поэтому результаты нельзя использовать как основание для назначения аспирина людям с высокими значениями тромбоцитов.

Пока исследование выявило статистическую связь, которая указывает на возможную роль тромбоцитарной биологии. Конкретный механизм остаётся неизвестным.

Неожиданная цена возможной защиты мозга

Самый важный результат исследования становится понятен только при сопоставлении деменции с серьёзными кровотечениями.

В той же генетической группе, где аспирин был связан со снижением риска деменции, исследователи обнаружили противоположный эффект в отношении безопасности.

Серьёзные кровотечения произошли:

• у 58 человек из 1310, принимавших аспирин, — 4,4%;
• у 29 человек из 1398, получавших плацебо, — 2,1%.

Таким образом, абсолютное увеличение риска кровотечений также составило приблизительно 2,3 процентного пункта.

В пересчёте на тысячу участников это означает около 23 дополнительных серьёзных кровотечений.

Получается необычная картина.

В группе с определённым генетическим профилем на каждую тысячу участников приём аспирина сопровождался приблизительно:

• 23 дополнительными случаями предотвращённой деменции по сравнению с плацебо;
• 23 дополнительными случаями серьёзных кровотечений по сравнению с плацебо.

Эти показатели представляют наблюдавшиеся абсолютные различия между группами, а не доказанную индивидуальную пользу или вред лечения.

Кроме того, один случай деменции и одно серьёзное кровотечение нельзя считать медицински равноценными событиями.

Кровотечения различаются по тяжести и могут включать угрожающие жизни состояния, в том числе внутричерепные кровоизлияния.

Деменция, в свою очередь, представляет собой длительное заболевание, которое постепенно ограничивает самостоятельность человека и серьёзно влияет на жизнь семьи.

Примечательно, что в этой генетической группе исследователи не обнаружили различий в общей смертности между принимавшими аспирин и получавшими плацебо.

Почему результат пока нельзя считать доказанной эффективностью

У исследования есть важное преимущество: оно основано на данных крупного рандомизированного испытания, в котором участники получали аспирин или плацебо по случайному распределению.

Это снижает вероятность систематических различий между группами лечения.

Однако сам генетический анализ проводился уже после завершения основного исследования.

Такой подход называют post hoc analysis — вторичным анализом ранее собранных данных.

Он позволяет находить закономерности, которые не были основной целью первоначального испытания, но требует особой осторожности при интерпретации результатов.

Во-первых, исследователи проверили большое количество генетических показателей.

Хотя они применили статистическую поправку на множественные сравнения, полностью исключить случайную находку нельзя.

Во-вторых, три наиболее значимых генетических показателя были тесно связаны между собой. Поэтому их результаты не следует считать тремя независимыми подтверждениями одного эффекта.

В-третьих, даже в группе с наиболее выраженным результатом число случаев деменции было небольшим — всего 59 в обеих группах лечения.

При таком количестве событий величина обнаруженного эффекта может заметно измениться в следующем исследовании.

Есть и другие ограничения.

Около 96,6% участников генетического анализа имели европейское происхождение. Поэтому неизвестно, будут ли результаты аналогичными в других популяциях.

Наблюдение продолжалось относительно недолго для заболевания, которое может развиваться десятилетиями.

Кроме того, исследователи оценивали все случаи деменции вместе, не разделяя их на болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию и другие формы.

Это означает, что полученные данные не доказывают способность аспирина предотвращать непосредственно болезнь Альцгеймера.

Наконец, в исследовании не было необходимых измерений функции тромбоцитов, которые позволили бы проверить предполагаемый биологический механизм.

Что нового исследование говорит о генетике деменции

Один из наиболее интересных результатов работы связан с тем, какие генетические показатели не объясняли различия в действии аспирина.

Учёные отдельно проверили APOE — ген, некоторые варианты которого существенно влияют на вероятность развития болезни Альцгеймера.

Особенно хорошо известен вариант APOE ε4, связанный с повышенным риском заболевания.

Однако исследователи не обнаружили убедительных данных о том, что варианты APOE меняют влияние аспирина на риск деменции.

Аналогичный результат получили при изучении полигенных показателей, непосредственно связанных с деменцией и болезнью Альцгеймера.

Наиболее заметное взаимодействие оказалось связано с генетическими характеристиками тромбоцитов.

Это важное различие.

Гены, которые повышают вероятность заболевания, не обязательно совпадают с генами, определяющими эффективность конкретного лекарства.

Один набор генетических вариантов может влиять на вероятность развития деменции, а другой — на то, как организм отвечает на вмешательство в определённый биологический процесс.

Именно поэтому персонализированная профилактика может потребовать не только оценки риска заболевания, но и понимания индивидуальной реакции на лечение.

Впрочем, пока это перспективное направление исследований, а не готовый клинический инструмент.

Стоит ли принимать аспирин для профилактики деменции

На основании нового исследования — нет.

Полученные результаты не меняют существующих рекомендаций и не дают оснований начинать профилактический приём аспирина ради сохранения памяти.

Особенно это относится к пожилым людям, у которых риск серьёзных кровотечений увеличивается с возрастом.

Не следует также самостоятельно назначать препарат на основании обычного анализа крови или результатов коммерческого генетического тестирования.

Полигенный показатель, использованный в исследовании, не является стандартным диагностическим тестом, позволяющим определить, кому аспирин необходим для профилактики деменции.

При этом важно отличать первичную профилактику от вторичной.

Первичная профилактика предполагает назначение лекарства человеку, который ещё не перенёс соответствующего сердечно-сосудистого события.

Вторичная профилактика применяется, например, после инфаркта или определённых видов ишемического инсульта, когда антитромбоцитарное лечение может существенно снижать риск повторных событий.

Поэтому людям, которым аспирин уже назначен по подтверждённым медицинским показаниям, не следует самостоятельно прекращать лечение из-за сообщений о кровотечениях.

Решение о назначении или отмене препарата должно учитывать конкретное заболевание, возраст, сопутствующие состояния и индивидуальные риски.

Что исследователи намерены проверить дальше

Следующий шаг — подтвердить обнаруженную закономерность в независимых группах пациентов.

Для этого необходимо выяснить, действительно ли высокий полигенный показатель количества тромбоцитов позволяет предсказать пользу аспирина и насколько устойчиво наблюдаемое снижение риска деменции.

Потребуются также исследования, объединяющие генетические данные с непосредственным измерением количества, активности и способности тромбоцитов к агрегации.

Это поможет понять, отражает ли генетический сигнал реальный механизм защиты мозга или служит косвенным маркером других процессов.

Наиболее убедительным подтверждением стало бы новое рандомизированное клиническое исследование, специально рассчитанное на людей с соответствующим генетическим профилем.

В нём необходимо одновременно оценивать вероятность развития деменции, риск серьёзных кровотечений и другие клинически значимые исходы.

Авторы признают, что найти независимые данные для проверки будет непросто: крупных исследований аспирина, сочетающих генетическую информацию с достоверной регистрацией случаев деменции, пока немного.

Даже если защитный эффект подтвердится, дальнейшая задача будет заключаться не просто в выявлении людей, которым аспирин может помочь.

Необходимо будет определить, существует ли группа пациентов, у которых потенциальная польза достаточно велика, чтобы оправдать сопутствующий риск кровотечений.