МРНК-терапия BioNTech не достигла цели в исследовании рака головы и шеи

Онкологическая мРНК-терапия BioNTech не достигла первой цели: почему исследование продолжается

BioNTech не удалось улучшить первый показатель эффективности BNT113

Немецкая биотехнологическая компания BioNTech, получившая мировую известность благодаря разработке мРНК-вакцины против COVID-19 совместно с Пфайзер, столкнулась с неудачей в одном из исследований своей онкологической программы.

В клиническом исследовании AHEAD-MERIT фазы II/III изучается экспериментальный препарат BNT113 в сочетании с пембролизумабом — противоопухолевым средством компании Merck & Co., известным под торговым названием Keytruda.

Участники исследования имеют плоскоклеточный рак головы и шеи, связанный с вирусом папилломы человека 16-го типа (ВПЧ-16). Речь идёт о пациентах с неоперабельным рецидивирующим или метастатическим заболеванием, опухоли которых экспрессируют белок PD-L1.

Исследователи сравнивают две схемы лечения:

• пембролизумаб в сочетании с экспериментальной мРНК-терапией BNT113;
• только пембролизумаб.

Первой оцениваемой основной конечной точкой стала выживаемость без прогрессирования заболевания. Этот показатель отражает продолжительность периода, в течение которого у пациента не происходит ухудшения онкологического заболевания или смерти.

По результатам анализа добавление BNT113 не обеспечило статистически значимого улучшения этого показателя по сравнению с применением одного пембролизумаба.

Это означает, что исследование пока не подтвердило дополнительную клиническую пользу новой комбинации по выбранному критерию.

Однако отсутствие статистической значимости не обязательно означает полное отсутствие биологического действия препарата. Для такого вывода необходимо учитывать величину наблюдаемого эффекта, доверительные интервалы и другие характеристики результатов.

BioNTech пока не представила достаточно подробных численных данных, чтобы независимо оценить эти аспекты.

Почему для мРНК-терапии выбрали рак, связанный с вирусом папилломы человека

В основе разработки BNT113 лежит особенность некоторых злокачественных опухолей: их развитие связано с присутствием вирусных белков.

Вирус папилломы человека способен вызывать несколько видов рака, включая опухоли ротоглотки. Особенно важен ВПЧ-16 — один из наиболее распространённых высокоонкогенных типов вируса.

При развитии ВПЧ-ассоциированной опухоли вирусные белки E6 и E7 помогают злокачественным клеткам обходить естественные механизмы контроля деления и выживания.

Именно эти белки стали мишенями экспериментальной терапии BioNTech.

BNT113 содержит матричную РНК с инструкциями для синтеза антигенов E6 и E7. После введения препарата клетки организма используют эту информацию для производства соответствующих белковых фрагментов.

Иммунная система должна распознать их как чужеродные и сформировать специфический Т-клеточный ответ.

Т-лимфоциты — клетки иммунной системы, способные обнаруживать и уничтожать клетки, несущие определённые антигены.

Предполагается, что усиление иммунного ответа против E6 и E7 поможет организму эффективнее атаковать опухолевые клетки, содержащие эти вирусные белки.

Важное отличие BNT113 от профилактических вакцин против ВПЧ заключается в назначении препарата.

Профилактические вакцины предназначены для предупреждения заражения определёнными типами вируса и связанных с ними заболеваний. BNT113 разрабатывается для лечения уже существующей злокачественной опухоли.

Это терапевтическая противоопухолевая иммунотерапия, а не средство профилактики инфекции.

Почему BNT113 объединили с пембролизумабом

Способность иммунной системы распознавать опухолевые антигены ещё не гарантирует уничтожения злокачественных клеток.

Опухоли используют различные механизмы подавления иммунного ответа. Один из них связан с сигнальным путём PD-1/PD-L1.

Белок PD-1 находится на поверхности некоторых иммунных клеток и участвует в ограничении их активности. Когда он взаимодействует с PD-L1, иммунный ответ может ослабевать.

Опухолевые клетки способны использовать этот механизм, снижая эффективность противоопухолевой защиты.

Пембролизумаб блокирует рецептор PD-1 и препятствует передаче соответствующего тормозящего сигнала.

Логика комбинации заключается в воздействии на два разных этапа иммунного ответа.

BNT113 должен усиливать образование Т-клеток, распознающих вирусные опухолевые антигены, а пембролизумаб — уменьшать ограничения, препятствующие работе этих клеток.

Теоретически такое сочетание способно обеспечить более выраженный противоопухолевый эффект, чем каждый подход по отдельности.

Но клинические исследования необходимы именно потому, что биологически убедительный механизм не всегда приводит к улучшению результатов лечения.

Опухолевая ткань представляет собой сложную среду, в которой иммунные клетки могут сталкиваться с многочисленными препятствиями.

Даже если препарат вызывает специфический иммунный ответ, этот ответ может оказаться недостаточным для изменения течения заболевания.

Аналитик Citi Джеффри Мичем, комментируя результаты исследования, обратил внимание на неоднородность плоскоклеточного рака головы и шеи и выраженное подавление иммунной активности в опухолевой среде.

По его оценке, эти особенности затрудняют достижение дополнительного эффекта поверх уже применяемой терапии пембролизумабом.

Почему отрицательный результат не означает завершения исследования

В исследовании AHEAD-MERIT предусмотрены две основные конечные точки.

Первая — выживаемость без прогрессирования заболевания.

Вторая — общая выживаемость, то есть продолжительность жизни пациентов независимо от непосредственной причины смерти.

Эти показатели связаны между собой, но отражают разные аспекты эффективности лечения.

Препарат может не обеспечить убедительного увеличения периода до прогрессирования опухоли, но при этом потенциально повлиять на общую продолжительность жизни.

Такая ситуация возможна, в частности, при иммунотерапии, когда особенности и продолжительность иммунного ответа не всегда полностью отражаются в ранних показателях контроля заболевания.

Однако это лишь одна из возможных биологических причин различий между конечными точками. Она не означает, что BNT113 обязательно продемонстрирует преимущество по общей выживаемости.

Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал продолжить исследование в соответствии с первоначальным планом.

BioNTech уточнила, что предусмотренная протоколом статистическая схема допускает положительный итог исследования при достижении статистически значимого улучшения общей выживаемости, даже если первая основная конечная точка не достигнута.

Это принципиальная деталь.

Речь идёт не об изменении правил после получения неблагоприятного результата, а о заранее предусмотренном варианте оценки эффективности.

Поэтому окончательный вывод о клинической ценности BNT113 пока делать преждевременно.

МРНК-платформа столкнулась с принципиально иной задачей, чем при COVID-19

Успех мРНК-вакцин против коронавирусной инфекции создал предпосылки для расширения применения этой технологии.

Однако профилактика вирусной инфекции и лечение сформировавшейся злокачественной опухоли — существенно разные биологические задачи.

При профилактической вакцинации иммунная система заранее знакомится с антигеном и формирует защитный ответ до встречи с возбудителем.

В онкологии ситуация сложнее.

К моменту начала лечения опухоль уже существует, а её клетки могут обладать механизмами уклонения от иммунного контроля.

Кроме того, внутри одной опухоли могут присутствовать популяции клеток с различными биологическими свойствами и чувствительностью к иммунному воздействию.

Поэтому способность мРНК-препарата вызывать иммунный ответ является необходимым, но недостаточным условием его клинической эффективности.

Для пациентов важен не только факт появления специфических иммунных клеток, но и то, приводит ли лечение к замедлению заболевания, увеличению продолжительности жизни или улучшению её качества.

Главный вопрос заключается не в том, работает ли технология доставки генетической инструкции, а в том, способен ли вызванный ею иммунный ответ преодолеть защитные механизмы опухоли.

Именно это проверяют клинические исследования.

Почему результат BNT113 важен для онкологической стратегии BioNTech

После пандемии COVID-19 BioNTech активно развивает онкологические направления, рассматривая противоопухолевую иммунотерапию как один из центральных элементов своей долгосрочной стратегии.

Компания исследует различные способы использования мРНК для активации иммунной системы против злокачественных опухолей.

При этом BNT113 представляет определённый тип такой терапии: препарат направлен против заранее известных вирусных антигенов E6 и E7.

Это отличает его от индивидуализированных противоопухолевых мРНК-препаратов, которые разрабатываются на основе молекулярных особенностей опухоли конкретного пациента.

Различие существенно для интерпретации результатов.

Неудача BNT113 по одной конечной точке не означает, что все противоопухолевые мРНК-подходы обладают одинаковыми ограничениями.

Эффективность зависит от выбранных антигенов, типа опухоли, состояния иммунной системы пациента, стадии заболевания и сочетания с другими лекарственными средствами.

Тем не менее результат подчёркивает общий риск разработки новых онкологических препаратов: убедительная биологическая концепция должна подтверждаться улучшением клинически значимых показателей.

Финансовый рынок отреагировал на сообщение снижением котировок BioNTech. По данным Reuters, в начале торгов американские депозитарные акции компании потеряли около 3%.

Такая реакция отражает пересмотр ожиданий относительно конкретной разработки, но сама по себе не позволяет оценить перспективы всей онкологической программы компании.

Пациентам пока не предлагают новую альтернативу стандартному лечению

Для пациентов с распространённым ВПЧ-ассоциированным раком головы и шеи сообщение BioNTech пока не означает изменения существующих подходов к лечению.

BNT113 остаётся экспериментальным препаратом.

Его эффективность и безопасность в рассматриваемой комбинации продолжают оцениваться в клиническом исследовании.

Пембролизумаб уже применяется при определённых формах распространённого плоскоклеточного рака головы и шеи, но выбор конкретной схемы зависит от характеристик опухоли, предшествующего лечения и состояния пациента.

В исследовании AHEAD-MERIT рассматривается определённая группа больных с ВПЧ-16-положительными опухолями, экспрессирующими PD-L1.

Следовательно, результаты нельзя автоматически переносить на все разновидности рака головы и шеи.

Для врачей и исследователей особый интерес представляет будущий анализ общей выживаемости.

Если комбинация продемонстрирует убедительное преимущество по этому показателю, появятся основания для дальнейшего обсуждения её клинической роли.

Если такого преимущества не будет, разработчикам потребуется пересмотреть перспективы данного подхода в изучаемой популяции.

При этом важно учитывать не только эффективность, но и безопасность, поскольку добавление нового иммунологически активного препарата потенциально увеличивает сложность лечения.

В опубликованном сообщении недостаточно подробных данных, чтобы провести самостоятельное сопоставление пользы и рисков комбинации.