Один диагноз — пять разных карт мозга при депрессии

Исследование показало, что у людей с большим депрессивным расстройством связь между областями мозга может меняться в противоположных направлениях

Два человека приходят к врачу и получают один диагноз — большое депрессивное расстройство. Но у одного на первый план выходят тревога и непрерывное прокручивание одних и тех же мыслей, у другого — симптомы, связанные с травматическим опытом, у третьего заметную роль играет употребление психоактивных веществ.

Новое исследование, опубликованное в Nature Mental Health, показывает: различия могут существовать не только на уровне переживаний и поведения. Они обнаруживаются и в том, как взаимодействуют между собой области мозга.

Авторы выделили пять вариантов — фенотипов депрессии — с различными пространственными и частотными характеристиками мозговой активности и разными профилями симптомов.

И особенно интересно то, что изменения шли не в одном направлении. У части пациентов функциональная связность была повышена, у других — снижена.

Что именно искали исследователи

Большое депрессивное расстройство давно считается чрезвычайно неоднородным состоянием. Один и тот же диагноз может объединять людей с существенно различающимися сочетаниями подавленного настроения, ангедонии — снижения способности испытывать удовольствие, тревоги, навязчивого размышления о проблемах, нарушений повседневного функционирования и других проявлений.

Эта неоднородность создаёт практическую проблему. Если за похожими клиническими проявлениями стоят разные биологические процессы, неудивительно, что эффективность лечения трудно заранее предсказать для конкретного человека.

Исследователи из Финляндии решили проверить, можно ли найти внутри диагноза группы пациентов, различающиеся одновременно по симптомам и по характеру работы мозговых сетей.

В исследование вошли 263 человека с большим депрессивным расстройством в возрасте от 18 до 60 лет и 75 участников контрольной группы. Тяжесть и особенности состояния оценивали с помощью десяти шкал, охватывавших депрессию, тревогу, руминацию, функциональные ограничения, посттравматические симптомы, употребление веществ, ангедонию и общее психологическое благополучие.

Но главным инструментом стала магнитоэнцефалография — MEG.

MEG позволяет увидеть не просто «где работает мозг»

Магнитоэнцефалография регистрирует чрезвычайно слабые магнитные поля, возникающие в результате электрической активности нервных клеток.

Её важное преимущество — время.

Например, функциональная МРТ обычно отслеживает косвенный показатель активности нервной ткани — изменения насыщения крови кислородом. MEG позволяет регистрировать нейронную активность с точностью порядка миллисекунд.

В этом исследовании участники 15 минут находились в состоянии покоя с открытыми глазами. Полученные сигналы исследователи реконструировали для 200 участков коры и анализировали мозговые колебания в диапазоне примерно от 2 до 60 Гц.

Проще говоря, учёных интересовало не только то, насколько активна определённая область мозга, а насколько согласованно во времени работают разные области.

Что такое функциональная связность мозга

Здесь легко неправильно понять термин «связность».

Он не означает, что исследователи нашли новые анатомические провода между областями мозга. Функциональная связность показывает, насколько согласованно изменяется активность разных участков.

Представьте оркестр. Можно измерить громкость каждого инструмента отдельно. Но можно задать другой вопрос: насколько точно музыканты играют вместе?

Именно второй тип информации особенно интересовал исследователей.

Они использовали два дополняющих друг друга показателя. Первый оценивал фазовую синхронизацию — насколько точно во времени согласованы мозговые ритмы в разных областях. Второй отслеживал более медленные совместные изменения амплитуды этих ритмов.

И здесь появился один из самых важных результатов исследования.

Средняя «депрессия» почти скрывала главное

Когда исследователи сначала сравнили всех пациентов с депрессией со здоровой контрольной группой на уровне общей связности мозга, крупных различий практически не обнаружилось.

Это принципиальная деталь.

Если рассматривать 263 пациентов как одну однородную группу, можно прийти к выводу, что выраженного общего нейрофизиологического сигнала нет.

Но затем исследователи связали параметры мозговых сетей с профилями симптомов и с помощью алгоритма кластеризации стали искать группы похожих пациентов.

Так появились пять фенотипов.

Именно здесь происходит ключевой поворот: отсутствие сильного среднего различия не означало отсутствия биологических различий. Возможно, противоположные изменения у разных людей частично компенсировали друг друга при усреднении.

Пять вариантов одного диагноза

Первый фенотип характеризовался умеренно повышенной связностью. У этих пациентов была выше общая нагрузка симптомов: выраженнее были депрессивные проявления, тревога, руминация, функциональные нарушения и ряд других проблем.

Второй вариант, напротив, отличался сниженной связностью. В среднем симптоматическая нагрузка у этой группы была меньше, чем у большинства других фенотипов.

Третий вариант также характеризовался выраженным снижением связности, но его клинический профиль отличался: особенно заметными были симптомы посттравматического стресса.

Четвёртый оказался смешанным. Один тип взаимодействия между областями мозга был ослаблен, другой — усилен. Здесь выделялись более высокая тяжесть депрессии по PHQ-9, вовлечённость в употребление веществ и худшее субъективное благополучие.

Пятый фенотип демонстрировал наиболее выраженную гиперсвязность в широком диапазоне частот. В его симптоматическом профиле сильнее выделялось употребление веществ, тогда как посттравматические симптомы были менее выражены.

При этом речь идёт не просто о пяти уровнях тяжести одной и той же депрессии. Различались частоты мозговых ритмов, анатомическое распределение изменений и сочетания симптомов.

Вот почему прежние исследования могли противоречить друг другу

Исследования мозга при депрессии годами давали не вполне согласующиеся результаты.

Одни работы обнаруживали повышенную функциональную связность определённых сетей. Другие — пониженную.

Новое исследование предлагает возможное объяснение этого противоречия.

Если в одной выборке окажется больше пациентов с гиперсвязностью, исследование может показать увеличение показателя. Если в другой преобладают люди с гипосвязностью — результат будет противоположным.

А если объединить всех пациентов, изменения могут частично взаимно погаситься.

Это и есть тот самый «момент осознания»: возможно, вопрос «как меняется связность мозга при депрессии?» изначально слишком грубый.

Более точный вопрос — у какого пациента, в какой мозговой сети, на какой частоте и при каком сочетании симптомов она меняется.

Мозг работает одновременно на разных частотах

Авторы анализировали нейронные колебания — ритмическую активность популяций нервных клеток.

Различные мозговые сети могут координировать работу на разных временных масштабах. Поэтому исследователи рассматривали диапазоны частот от медленных дельта- и тета-ритмов до более быстрых альфа-, бета- и гамма-колебаний.

Оказалось, что фенотипы различались не только силой связности, но и частотами, на которых возникали эти различия.

Например, у одних групп преобладала гиперсвязность в определённых альфа- и бета-диапазонах, тогда как у других в сопоставимых диапазонах наблюдалась гипосвязность.

Это важно потому, что нейронные ритмы — не просто «шум» электрической активности мозга. Синхронизация колебаний помогает различным областям координировать обработку информации.

Авторы рассматривают обнаруженные различия как возможный уровень между клеточными нарушениями и клиническими симптомами. В частности, в научной литературе депрессию связывают с нарушениями баланса возбуждения и торможения и работой тормозных GABA-ергических нейронных систем. Однако нынешнее исследование не доказывает, что именно эти клеточные изменения вызвали обнаруженные пять фенотипов.

Это ещё не пять новых видов депрессии

Здесь особенно важно не сделать шаг дальше, чем позволяют данные.

Исследователи обнаружили пять кластеров внутри конкретной выборки. Они проверили их устойчивость повторным анализом случайных подвыборок, и полученная структура воспроизводилась достаточно хорошо внутри имеющихся данных.

Но независимая внешняя выборка необходима.

Авторы прямо называют найденные профили кандидатами в механистические фенотипы, которые предстоит валидировать.

Есть и другие ограничения. Исследование было поперечным: мозговую активность и симптомы оценивали в определённый момент времени. Поэтому работа показывает связи, но сама по себе не устанавливает причинность.

Кроме того, пациенты с суицидальностью исключались из исследования. Все участники были финноязычными, а выборка не предназначалась для проверки того, одинаково ли эти фенотипы воспроизводятся в разных популяциях.

Поэтому утверждать, что у человечества теперь существуют «пять биологических типов депрессии», было бы преждевременно.

Можно ли теперь сделать MEG и выбрать антидепрессант

Нет.

И это, пожалуй, самое важное практическое ограничение исследования.

Работа не проверяла, какой из пяти фенотипов лучше отвечает на конкретный антидепрессант, психотерапию, транскраниальную магнитную стимуляцию или другой метод лечения.

Она также не показала, что MEG превосходит обычную клиническую диагностику при выборе терапии.

Авторы подчёркивают: обнаруженные профили пока нельзя считать готовыми диагностическими биомаркерами.

Тем более MEG — значительно менее распространённая технология, чем МРТ. Исследователи предполагают, что в ближайшей перспективе подобные измерения, если их клиническая ценность подтвердится, скорее могут использоваться в специализированных центрах, чем становиться обследованием первой линии для каждого пациента с депрессией.

Зачем тогда нужны такие исследования

Современная психиатрическая диагностика в значительной степени строится на сочетаниях симптомов.

Это необходимо и практически работает, но один диагностический ярлык не обязательно означает один биологический механизм.

Новое исследование показывает возможный следующий уровень: объединять описание симптомов с объективными характеристиками функционирования мозговых сетей.

Если такие фенотипы удастся воспроизвести в независимых выборках, следующий вопрос будет уже клиническим: предсказывают ли они течение заболевания или ответ на конкретное лечение?

И только после этого появится возможность говорить о настоящей персонализации терапии.

Идея привлекательна именно потому, что сегодня подбор лечения депрессии нередко требует последовательного испытания разных вариантов. Надёжный биомаркер потенциально мог бы уменьшить эту неопределённость.

Но между обнаружением пяти исследовательских кластеров и таким инструментом лежит ещё большая дистанция.