Кишечные бактерии оказались связаны с переносимостью химиотерапии и выживаемостью при раке

Исследование Mayo Clinic показало, что микробиом ещё до начала лечения содержит сигналы, связанные с побочными эффектами препаратов и исходами некоторых онкологических заболеваний

Что исследователи искали в кишечнике онкологических пациентов

В организме человека живут триллионы микроорганизмов. Особенно много их в кишечнике, где они участвуют в переработке пищевых компонентов, образовании различных веществ и взаимодействии с иммунной системой.

Совокупность этих микроорганизмов называют микробиотой, а их генов и окружающей среды — микробиомом.

За последние годы накопились данные о возможной связи кишечного микробиома с онкологическими заболеваниями. Однако оставалась серьёзная методологическая проблема.

Если у пациента с раком обнаруживается необычный состав кишечных бактерий, совершенно не обязательно, что эти изменения связаны непосредственно с опухолью.

На микробиом влияют возраст, питание, лекарства, сопутствующие заболевания и множество других обстоятельств.

Например, пациент с опухолью печени может одновременно страдать диабетом или хроническим заболеванием печени. Каждое из этих состояний способно сопровождаться изменениями кишечной микробиоты.

Поэтому обнаружить различия между здоровыми и больными людьми недостаточно. Нужно выяснить, какие особенности действительно связаны с конкретным онкологическим заболеванием, а какие объясняются другими факторами.

Именно такую задачу поставили исследователи Mayo Clinic.

Они изучили образцы кала 1364 пациентов с различными онкологическими заболеваниями и сравнили полученные данные с результатами обследования 287 человек без рака.

Пациенты проходили лечение в подразделениях Mayo Clinic в Аризоне, Флориде и Миннесоте. Участники представляли 40 американских штатов.

Важная особенность исследования заключалась в том, что образцы собирали до начала нового курса противоопухолевого лечения.

Это позволило сопоставить исходное состояние микробиома с последующими клиническими событиями, включая осложнения терапии и выживаемость.

341 вид бактерий оказался связан с пятью группами онкологических заболеваний

Исследователи использовали анализ генетического материала микроорганизмов, позволяющий определять не только присутствующие бактериальные виды, но и их потенциальные биохимические функции.

Сначала они сравнили микробиом пациентов с раком и людей без онкологических заболеваний.

Затем провели сравнения между отдельными группами опухолей, учитывая сопутствующие заболевания и другие клинические характеристики.

В результате были выявлены 341 бактериальный вид, статистически связанный с пятью группами онкологических заболеваний.

При нейроэндокринных опухолях наблюдалось общее снижение представленности ряда бактерий, обычно ассоциированных со здоровым состоянием кишечной микробиоты.

При раке печени и внутрипечёночных желчных протоков чаще обнаруживались некоторые другие микроорганизмы, включая Enterococcus faecalis.

При раке пищевода исследователи выявили повышенную представленность шести бактериальных видов, среди которых были представители рода Streptococcus.

Характерные изменения также обнаружили при лимфоидных лейкозах, множественной миеломе и родственных опухолях плазматических клеток.

Здесь важно правильно интерпретировать результат.

Это микроорганизмы, содержание которых статистически различалось между определёнными группами пациентов после учёта ряда факторов.

Такие результаты помогают выделить конкретные биологические связи для последующего изучения, но ещё не объясняют направление причинно-следственных отношений.

Почему рак кишечника у молодых пациентов связан с необычной бактерией

Отдельную часть исследования посвятили онкологическим заболеваниям, диагностированным в сравнительно молодом возрасте.

Эта проблема привлекает всё больше внимания.

По данным American Cancer Society, заболеваемость колоректальным раком среди американцев 20–49 лет увеличивается примерно на 3% ежегодно. Среди женщин моложе 50 лет заболеваемость раком молочной железы растёт приблизительно на 1,4% в год.

Причины этих тенденций окончательно не установлены.

Исследователи Mayo Clinic сравнили кишечный микробиом пациентов, у которых рак был диагностирован в возрасте 50 лет или раньше, с микробиомом людей, заболевших в более старшем возрасте.

При колоректальном раке у молодых пациентов обнаружили повышенное содержание лактата и бактерии Veillonella parvula.

Лактат — продукт клеточного обмена веществ. Он может образовываться в повышенных количествах в опухолевых тканях вследствие особенностей их метаболизма.

Veillonella parvula способна использовать лактат в качестве источника энергии.

Таким образом, возникает интересная биологическая гипотеза.

Опухоль может изменять химическую среду, создавая условия, благоприятные для определённых микроорганизмов. В свою очередь, бактерии могут влиять на локальные метаболические процессы.

Но какая из этих связей действительно существует при колоректальном раке у молодых пациентов и влияет ли она на заболевание, пока неизвестно.

Повышенное количество Veillonella parvula может быть следствием изменённой среды, а не причиной возникновения опухоли.

При раке молочной железы обнаружили другую закономерность

У молодых пациенток с раком молочной железы исследователи выявили изменения представленности 64 бактериальных видов.

Среди них оказалась Clostridium scindens — бактерия, участвующая в превращениях желчных кислот и стероидных соединений.

Кроме того, у молодых пациенток обнаружили более низкие уровни первичных желчных кислот в кале.

Первичные желчные кислоты образуются в печени и помогают переваривать жиры. Попадая в кишечник, они могут подвергаться дальнейшим превращениям под действием бактерий.

Этот процесс представляет интерес для онкологии, поскольку желчные кислоты участвуют не только в пищеварении, но и в регуляции различных метаболических и сигнальных процессов.

Однако исследование не доказало, что обнаруженные изменения способствуют развитию рака молочной железы.

Они могут отражать особенности обмена веществ, связанные с заболеванием или другими характеристиками пациенток.

Примечательно, что при опухолях головного мозга исследователи не выявили сопоставимых возрастных различий микробиома.

Следовательно, обнаруженные закономерности не являются универсальными для всех онкологических заболеваний.

Почему кишечные бактерии могут быть связаны с побочными эффектами химиотерапии

Наиболее практически значимая часть исследования касается переносимости противоопухолевых препаратов.

Врачи давно знают, что одинаковые схемы химиотерапии могут вызывать у разных пациентов существенно различающиеся побочные эффекты.

На это влияют дозировка, функции органов, генетические особенности пациента, сопутствующие заболевания и другие факторы.

Теперь исследователи изучили ещё один возможный компонент — способность кишечных бактерий перерабатывать лекарственные вещества.

Особое внимание уделили 5-фторурацилу, или 5-FU.

Это цитотоксический препарат, который применяется в лечении нескольких видов рака, прежде всего опухолей желудочно-кишечного тракта.

Его противоопухолевая активность связана с нарушением процессов, необходимых для синтеза и функционирования нуклеиновых кислот.

Но действие препарата затрагивает не только опухолевые клетки. Быстро обновляющиеся клетки слизистой оболочки кишечника также могут повреждаться.

Одним из распространённых осложнений становится диарея, иногда настолько выраженная, что требуется изменение или временное прекращение лечения.

Исследователи обнаружили интересную закономерность.

У пациентов, у которых впоследствии развивалась диарея на фоне применения 5-фторурацила, ещё до начала терапии в кишечном микробиоме было меньше бактериальных генов, связанных со способностью расщеплять этот препарат.

Значительная часть обнаруженной генетической активности была связана с бактерией Anaerostipes hadrus.

Этот микроорганизм известен способностью образовывать бутират — короткоцепочечную жирную кислоту, участвующую в энергетическом обмене клеток кишечника.

Но у него есть и другая особенность.

Бактерия способна перерабатывать противоопухолевый препарат

Anaerostipes hadrus может обладать генами, кодирующими фермент дигидропиримидиндегидрогеназу.

Этот фермент способен участвовать в разрушении молекул 5-фторурацила.

В предыдущих экспериментальных исследованиях уже было показано, что Anaerostipes hadrus может метаболизировать данный препарат в лабораторных условиях.

Теперь исследователи обнаружили клиническую ассоциацию: более высокая представленность соответствующих бактериальных генов до лечения была связана с меньшей вероятностью последующего развития диареи.

Именно здесь появляется принципиально новый аспект.

При оценке токсичности лекарств обычно рассматривают прежде всего свойства самого препарата и особенности организма пациента.

Но часть лекарственного вещества потенциально может вступать во взаимодействие с микроорганизмами, живущими внутри этого организма.

Таким образом, кишечная микробиота представляет собой дополнительную биохимическую систему, способную влиять на судьбу некоторых препаратов.

При этом важно различать способность бактерий разрушать 5-фторурацил в лабораторных условиях и доказанное клиническое влияние такого процесса на пациента.

Новое исследование выявило связь между бактериальными генами и диареей, но не установило окончательно, что именно микробное расщепление препарата предотвращает осложнение.

Дополнительным аргументом в пользу специфичности обнаруженной связи стало сравнение с другим противоопухолевым препаратом — карбоплатином.

У пациентов, получавших карбоплатин, аналогичной связи между бактериальными генами и диареей не обнаружили.

Следовательно, речь может идти не об общей способности определённого микробиома защищать от любых осложнений химиотерапии, а о взаимодействии с конкретным лекарством.

Почему это открытие пока нельзя превращать в рекомендации по лечению

Полученные данные открывают новое направление исследований, но одновременно поднимают несколько важных вопросов.

Прежде всего неизвестно, насколько точно анализ кишечного микробиома способен предсказывать диарею у отдельного пациента.

Статистическая связь, обнаруженная в исследовательской группе, ещё не означает, что на её основе можно построить надёжный индивидуальный прогноз.

Есть и другой вопрос.

Если кишечные бактерии действительно способны инактивировать противоопухолевый препарат внутри организма, необходимо выяснить, влияет ли это только на токсичность или также на эффективность лечения.

Теоретически более быстрое разрушение лекарства может уменьшать его нежелательные эффекты, но одновременно потенциально изменять доступность активного вещества.

В отношении обнаруженной бактериальной ассоциации такое влияние на противоопухолевую эффективность не доказано.

Поэтому пока нельзя рекомендовать специально увеличивать содержание Anaerostipes hadrus или принимать определённые пробиотики перед химиотерапией.

Такие вмешательства требуют самостоятельной оценки безопасности и эффективности.

Важно также не путать бактериальные ферменты с давно известной ролью фермента DPD в организме человека.

У человека активность дигидропиримидиндегидрогеназы зависит, в частности, от гена DPYD. Некоторые наследственные варианты этого гена существенно повышают риск тяжёлой токсичности фторпиримидинов.

Поэтому в клинической практике существуют рекомендации по проверке дефицита DPD перед лечением 5-фторурацилом и капецитабином.

Новое исследование не заменяет эти подходы. Оно предполагает, что помимо генетики пациента в будущем может оказаться полезным учитывать и функциональные возможности его кишечного микробиома.

Микробиом оказался связан не только с осложнениями, но и с выживаемостью

Исследователи также сопоставили бактериальные профили с продолжительностью жизни пациентов после установления онкологического диагноза.

Связи между определёнными кишечными бактериями и выживаемостью обнаружили при колоректальном раке, опухолях печени и внутрипечёночных желчных протоков, раке яичников, предстательной железы и меланоме.

Например, при раке печени и внутрипечёночных желчных протоков более высокая представленность Bifidobacterium longum была связана с большей продолжительностью жизни.

Для Blautia A massiliensis наблюдалась противоположная ассоциация.

Но было бы ошибкой делать отсюда вывод, что первая бактерия продлевает жизнь, а вторая её сокращает.

Микробиом может отражать тяжесть заболевания, состояние обмена веществ, особенности питания, сопутствующие болезни и множество других обстоятельств.

Даже после статистического учёта известных факторов невозможно полностью исключить влияние неизмеренных переменных.

Чтобы определить причинную роль конкретных микроорганизмов, необходимы дополнительные исследования, включая экспериментальные модели и клиническую проверку.

Что исследователи собираются проверить дальше

Следующим этапом станет проверка обнаруженных микробных сигналов на более крупных и независимых группах пациентов.

Особенно важно установить, можно ли по анализу микробиома до начала химиотерапии достаточно точно прогнозировать определённые побочные эффекты.

Если такие результаты подтвердятся, микробиомные показатели потенциально смогут дополнить существующие инструменты оценки индивидуального риска.

Другое направление связано с изучением возможной причинной роли бактерий в онкологических заболеваниях, возникающих в молодом возрасте.

В частности, исследователи намерены выяснить, влияет ли способность Veillonella parvula использовать лактат на биологию колоректального рака или повышенное присутствие этой бактерии является лишь следствием изменений, происходящих при заболевании.

Пока исследование имеет преимущественно объяснительное значение.

Оно показывает, что при изучении рака и противоопухолевой терапии необходимо учитывать не только опухоль, генетические особенности пациента и свойства лекарственного препарата, но и биохимическую активность микроорганизмов, живущих в кишечнике.