Никотинамида рибозид не помог при болезни Паркинсона — почему это важно

Крупное клиническое исследование показало, что повышение NAD+ в крови не гарантирует защиты нейронов. Более того, результаты лечения оказались немного хуже, чем при приеме плацебо

Научные открытия часто представляют как последовательность побед. Ученые находят механизм заболевания, создают вещество, воздействующее на этот механизм, и получают новое лекарство.

В действительности между пониманием биологии болезни и успешным лечением лежит огромная дистанция.

История никотинамида рибозида особенно показательна. У исследователей были убедительная научная гипотеза, результаты лабораторных экспериментов и обнадеживающие данные небольших клинических испытаний. Но масштабная проверка не подтвердила ожидаемую пользу.

Почему никотинамида рибозид считали перспективным при болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона связана с постепенной гибелью определенных нервных клеток, прежде всего нейронов, вырабатывающих дофамин. Этот нейромедиатор необходим для нормального управления движениями.

По мере потери таких клеток возникают замедленность движений, мышечная скованность, тремор. Болезнь также сопровождается нарушениями сна, настроения, обоняния и другими немоторными симптомами.

Существующие лекарства позволяют контролировать многие проявления заболевания, но пока не доказано, что они способны надежно остановить нейродегенерацию — постепенную гибель нервных клеток.

Одно из направлений исследований связано с митохондриями — клеточными структурами, участвующими в производстве энергии. При болезни Паркинсона нарушения их работы рассматриваются как один из механизмов повреждения нейронов.

Здесь и возникает интерес к NAD+.

NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) — это кофермент, необходимый для множества биохимических реакций. Он участвует в клеточном энергетическом обмене, восстановлении повреждений ДНК и регуляции различных защитных процессов.

Сам NAD+ не является молекулой энергии. Он помогает ферментам осуществлять реакции, благодаря которым клетки получают и используют энергию.

Никотинамида рибозид (NR) — одна из форм витамина B3, служащая предшественником NAD+. Организм способен использовать ее для синтеза этого кофермента.

Гипотеза выглядела логично: если повысить доступность NAD+, можно поддержать работу митохондрий, уменьшить некоторые повреждающие процессы и тем самым защитить нейроны.

Но логичность механизма еще не доказывает, что лечение поможет человеку.

Маленькие исследования дали большие надежды

В 2022 году исследователи из Норвегии опубликовали результаты клинического исследования NADPARK.

В нем участвовали 30 пациентов с недавно диагностированной болезнью Паркинсона. В течение 30 дней половина получала никотинамида рибозид в дозе 1000 мг ежедневно, другая половина — плацебо.

Результаты выглядели многообещающими.

С помощью магнитно-резонансной спектроскопии ученые обнаружили увеличение уровня NAD в головном мозге у части участников, получавших добавку.

Кроме того, наблюдались изменения мозгового метаболизма, снижение некоторых показателей воспаления и предварительные признаки улучшения клинического состояния.

В 2023 году последовало исследование NR-SAFE с участием 20 пациентов. Оно показало, что значительно более высокая доза — 3000 мг ежедневно на протяжении четырех недель — хорошо переносилась в условиях испытания и существенно увеличивала показатели обмена NAD в крови.

В этом исследовании также появились признаки улучшения симптомов. Однако они могли частично объясняться различиями во времени, прошедшем после приема леводопы — одного из основных лекарств против болезни Паркинсона.

Обе работы имели принципиальное ограничение: они были небольшими и короткими, а главной задачей оставалась проверка безопасности и биологического действия вещества.

Чтобы доказать, что никотинамида рибозид действительно меняет течение болезни, требовалось гораздо более крупное и длительное исследование.

Как проверяли эффективность в исследовании NOPARK

NOPARK стало рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием III фазы, проведенным в 11 медицинских центрах Норвегии.

В него включили 410 человек с ранней стадией болезни Паркинсона, диагностированной не более двух лет назад.

Участников случайным образом распределили на две группы:

• 206 человек получали никотинамида рибозид по 500 мг дважды в день.
• 204 человека получали идентичное по внешнему виду плацебо.

Лечение продолжалось 52 недели. При этом пациенты сохраняли подобранную противопаркинсоническую терапию.

Ни участники, ни непосредственно оценивавшие их специалисты не знали, кто принимает действующее вещество.

Основным показателем эффективности стала динамика суммарного балла по шкале MDS-UPDRS — международной системе оценки тяжести болезни Паркинсона.

В данном случае использовались первые три раздела шкалы, отражающие немоторные и двигательные проявления заболевания, их влияние на повседневную жизнь и результаты неврологического обследования.

Чем выше балл, тем тяжелее проявления болезни.

В основной анализ вошли 393 пациента, из которых 391 предоставил достаточно данных для расчета главного показателя эффективности.

Результат оказался противоположным ожидаемому

Через 52 недели исследователи получили следующие результаты.

В группе никотинамида рибозида суммарный показатель тяжести болезни увеличился в среднем на 2,45 балла.

В группе плацебо он, напротив, немного снизился — на 0,27 балла.

Скорректированная разница между группами составила 2,72 балла в пользу плацебо. Она была статистически значимой: p = 0,02.

Это означает, что наблюдаемое различие трудно объяснить одним лишь случайным разбросом данных при условии отсутствия реального эффекта.

Однако здесь необходимо различать статистическую значимость и клиническую важность.

Разница в 2,72 балла относительно невелика. Она меньше обычно используемого порога клинически значимого ухудшения по суммарной шкале MDS-UPDRS, составляющего примерно 5,2 балла.

Следовательно, исследование не показало крупного ухудшения состояния из-за добавки.

Но оно показало отсутствие ожидаемой пользы и небольшое, статистически убедительное различие в неблагоприятном направлении.

Еще один результат касался немоторных симптомов — нарушений, не связанных непосредственно с движениями. По специальной шкале NMSS различие между группами составило 4,22 балла, также в пользу плацебо.

При этом по данным нейровизуализации, оценивавшей состояние дофаминовой системы, статистически значимых различий между группами обнаружить не удалось.

Таким образом, нельзя утверждать, что никотинамида рибозид доказанно ускорил гибель нейронов. Исследование зафиксировало худшую динамику некоторых клинических показателей, но не установило механизм этого эффекта.

Самое неожиданное обнаружилось при измерении NAD+

В исследовании NOPARK ученые оценивали не только симптомы, но и биохимическое действие никотинамида рибозида.

И здесь возникло важное противоречие.

В крови добавка действительно работала.

У пациентов, получавших NR, значительно увеличивались уровни NAD и связанных с ним метаболитов. Через 52 недели разница между группами по суммарному NAD в крови составляла около 30 мкмоль/л.

Это означает, что вещество проявляло ожидаемую биологическую активность.

Однако измерения в головном мозге дали другую картину.

В подгруппе из 159 пациентов, прошедших магнитно-резонансную спектроскопию в начале исследования и через год, статистически значимого различия между группами по изменению отношения NAD к определенному сигналу АТФ обнаружено не было.

Этот результат особенно интересен на фоне предыдущих коротких исследований, в которых повышение мозгового NAD удавалось зарегистрировать уже через 30 дней.

Почему длительное применение не дало столь же убедительного сигнала?

Одна из гипотез состоит в том, что клетки способны адаптироваться к постоянному поступлению предшественников NAD+. Они могут изменять скорость синтеза и разрушения этого кофермента, поддерживая относительно стабильное внутреннее состояние.

Другое объяснение связано с ограничениями измерительного метода: небольшие изменения NAD в отдельных областях мозга или определенных клетках могли остаться незамеченными.

Пока нельзя выбрать между этими объяснениями.

Но возникает гораздо более общий вопрос.

Почему воздействие на митохондрии могло оказаться недостаточным

Болезнь Паркинсона не сводится к одному нарушению энергетического обмена.

В ее развитии участвуют многочисленные процессы, включая неправильное сворачивание и накопление белка альфа-синуклеина, нарушение работы клеточных систем утилизации поврежденных компонентов, воспалительные реакции и изменения митохондрий.

Все эти механизмы могут взаимодействовать между собой.

Поэтому воздействие даже на действительно важное биологическое звено не обязательно изменит течение заболевания.

Кроме того, исследователи обсуждают еще две возможности.

Первая — длительное повышение NAD в определенных условиях может оказывать неблагоприятные биологические эффекты, которые пока недостаточно изучены.

Вторая — никотинамида рибозид может взаимодействовать с механизмами действия противопаркинсонических лекарств и влиять на симптомы, не ускоряя непосредственно нейродегенерацию.

Оба объяснения остаются гипотезами.

Существенное ограничение NOPARK состоит в том, что состояние пациентов оценивали на фоне противопаркинсонического лечения. Периода отмены исследуемого вещества для отделения кратковременных симптоматических эффектов от долговременного влияния на болезнь не предусмотрели.

Поэтому исследование не позволяет окончательно установить, почему возникла разница между группами.

Значит ли это, что никотинамида рибозид опасен

Такой вывод был бы преждевременным.

В NOPARK серьезные нежелательные явления зарегистрировали у 8,3% получавших NR и у 14,1% получавших плацебо. Статистически убедительного различия по частоте серьезных нежелательных явлений обнаружено не было.

Это не противоречит результатам оценки симптомов.

Переносимость вещества, его влияние на тяжесть заболевания и способность замедлять гибель нейронов — разные вопросы, требующие отдельных методов исследования.

Данные NOPARK также нельзя автоматически распространять на обычное поступление витамина B3 с пищей или на другие его формы.

В испытании использовали конкретное соединение в дозе 1000 мг ежедневно — значительно более высокой, чем обычная потребность человека в витамине B3.

Кроме того, результаты относятся прежде всего к пациентам с ранней стадией болезни Паркинсона. Они не доказывают ни эффективности, ни неэффективности NR при всех других заболеваниях, для которых изучается обмен NAD+.

Что результаты меняют для пациентов и врачей

Главный практический результат достаточно определенный.

Сегодня нет оснований рекомендовать никотинамида рибозид в исследованном режиме для замедления болезни Паркинсона или улучшения ее симптомов.

Пациентам, которые уже принимают NR именно с этой целью, разумно обсудить новые данные со своим неврологом.

Особенно важно не заменять добавкой назначенную противопаркинсоническую терапию, эффективность которой подтверждена клиническими исследованиями.

Для врачей результаты подчеркивают необходимость отличать препараты с доказанным клиническим действием от средств, которые пока продемонстрировали лишь влияние на лабораторные показатели.

Для исследователей NOPARK ставит новые вопросы.

Почему краткосрочные биохимические изменения в мозге не сохранились в виде убедительного сигнала через год? Может ли длительное воздействие на обмен NAD вызывать компенсаторные реакции? И существуют ли другие способы воздействия на связанные с NAD клеточные процессы?

Ответы потребуют дополнительных исследований. Однако полученные данные не дают оснований просто увеличивать дозировку или продолжительность лечения в надежде добиться результата.

Почему отрицательное исследование тоже является достижением науки

Крупные клинические испытания нужны не для подтверждения красивых гипотез любой ценой.

Их задача — выяснить, действительно ли лечение помогает пациентам.

NOPARK показало, что убедительная лабораторная теория, повышение биологического маркера и предварительные положительные результаты небольших исследований еще не гарантируют клинического успеха.

Отрицательный результат позволяет пересмотреть дальнейшие исследования, не тратить ресурсы на неподтвержденные подходы и точнее формулировать новые гипотезы.

И самое главное — защищает пациентов от необоснованных ожиданий.