Рак кишечника: 32 пациента без рецидивов после предоперационной иммунотерапии

Короткий курс пембролизумаба перед операцией показал обнадёживающие результаты при особой генетической форме рака. Но главный вопрос — сохранится ли эффект через пять лет.

Операция при раке кишечника может полностью удалить видимую опухоль. Но даже после успешного хирургического вмешательства иногда остаются отдельные злокачественные клетки, которые невозможно обнаружить обычными методами. Спустя месяцы или годы они могут стать причиной возвращения заболевания.

Именно поэтому при некоторых стадиях колоректального рака после операции назначают химиотерапию. Её задача — уничтожить возможные оставшиеся опухолевые клетки и снизить вероятность рецидива.

Однако исследователи из Университетского колледжа Лондона и нескольких британских больниц решили проверить другой подход: что произойдёт, если ещё до операции помочь иммунной системе самостоятельно распознать и атаковать опухоль?

Три введения препарата до операции

В исследование NEOPRISM-CRC включили 32 пациента с колоректальным раком II–III стадии высокого риска. Все опухоли имели особую молекулярную характеристику — дефицит системы исправления ошибок ДНК, обозначаемый dMMR.

Участники получали пембролизумаб — противоопухолевый препарат, который действует через иммунную систему.

Большинству пациентов назначили три введения препарата с интервалом три недели. Общая продолжительность предоперационного курса составляла около девяти недель. Один участник с низкой мутационной нагрузкой получил только одно введение.

Через четыре–шесть недель после завершения иммунотерапии выполняли плановую операцию.

Первоначальные результаты, представленные на конференции ASCO в 2024 году, показали необычно высокую частоту полного патологического ответа.

Это означает, что после удаления опухоли и исследования тканей под микроскопом жизнеспособных раковых клеток обнаружить не удалось.

Такой результат был зарегистрирован у 17 из 32 пациентов — примерно у 53%. При подсчёте отдельных оцениваемых опухолей показатель составил 19 из 33, или около 58%.

Разница объясняется тем, что у одного пациента было несколько самостоятельных первичных опухолей.

Для онкологии это важный результат: более чем у половины участников с полным патологическим ответом признаки опухоли исчезли ещё до хирургического вмешательства.

Но оставался главный вопрос: сможет ли такая реакция обеспечить длительную защиту от возвращения заболевания?

Почти три года спустя результат сохранился

В апреле 2026 года на ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR) представили обновлённые данные NEOPRISM-CRC.

На момент анализа медиана наблюдения составляла 28,7 месяца, а максимальная продолжительность достигала 36,5 месяца.

За это время ни у одного из 32 участников не зарегистрировали рецидива.

Особенно интересно, что заболевание не возвращалось не только у пациентов с полным патологическим ответом. Отсутствие рецидивов отмечалось и у тех, у кого после иммунотерапии сохранялись жизнеспособные опухолевые клетки, впоследствии удалённые хирургически.

Для сравнения исследователи приводят историческую оценку: при традиционном лечении примерно у четверти пациентов сопоставимой группы высокого риска заболевание может вернуться в течение трёх лет.

Тем не менее отсутствие зарегистрированных рецидивов в течение такого периода делает результаты исследования заслуживающими дальнейшей проверки.

Почему именно эти опухоли реагируют на иммунотерапию

Ключ к пониманию результатов находится в особенностях самой опухоли.

При каждом делении клетки её ДНК копируется. Иногда в процессе возникают ошибки: неправильные сочетания отдельных элементов генетического кода.

В нормальных клетках существует специальная система исправления таких ошибок — mismatch repair, или MMR.

Она распознаёт участки ДНК, скопированные неправильно, и помогает их восстановить.

Но в некоторых опухолях эта система работает с нарушениями. Такое состояние называют dMMR — deficient mismatch repair.

Без эффективного исправления ошибок мутации накапливаются значительно быстрее.

Одним из следствий становится высокая микросателлитная нестабильность — MSI-H. Это характерное изменение коротких повторяющихся участков ДНК, возникающее из-за дефектов её репарации.

Именно здесь появляется неожиданная особенность таких опухолей.

Большое количество мутаций может делать опухолевые клетки более заметными для иммунной системы.

Изменённые гены способны приводить к образованию необычных белковых фрагментов — неоантигенов. Иммунные клетки могут распознавать их как признаки чужеродной или патологически изменённой ткани.

Но распознать опухоль ещё не означает уничтожить её.

Раковые клетки способны использовать естественные механизмы ограничения иммунного ответа, чтобы снизить активность атакующих их лимфоцитов.

Один из таких механизмов связан с рецептором PD-1.

Пембролизумаб представляет собой моноклональное антитело, блокирующее PD-1 на поверхности определённых иммунных клеток.

В результате опухоли становится труднее подавлять противоопухолевый иммунный ответ.

Препарат не разрушает раковые клетки непосредственно, как это делают многие цитотоксические лекарства. Он снимает один из механизмов торможения иммунной системы, позволяя ей эффективнее атаковать опухоль.

Именно поэтому наличие dMMR/MSI-H имеет принципиальное значение для выбора лечения.

Пембролизумаб не предназначен для одинакового применения при всех разновидностях колоректального рака.

Опухоли с dMMR/MSI-H составляют приблизительно 10–15% случаев колоректального рака II–III стадии.

Следовательно, потенциальная польза такого подхода относится к определённой молекулярной подгруппе пациентов, а не ко всем людям с раком кишечника.

Анализ крови может показать ответ раньше операции

В обновлённых результатах NEOPRISM-CRC исследователи представили ещё одно важное наблюдение.

Они изучали не только состояние опухолей, но и циркулирующую опухолевую ДНК — ctDNA.

Это небольшие фрагменты генетического материала опухолевых клеток, которые могут попадать в кровь.

Современные высокочувствительные методы позволяют искать в образцах крови характерные для конкретной опухоли генетические изменения.

Такой подход иногда называют жидкостной биопсией.

Его преимущество заключается в возможности многократно оценивать молекулярные признаки опухоли без повторного хирургического вмешательства.

В NEOPRISM-CRC для подробного анализа динамики ctDNA были доступны парные образцы опухолевой ткани и крови 23 пациентов.

До начала лечения циркулирующая опухолевая ДНК обнаруживалась у всех 23.

По мере действия пембролизумаба ситуация менялась.

У 13 из 14 пациентов, у которых ctDNA перестала определяться до операции, впоследствии подтвердился полный патологический ответ.

Напротив, среди девяти пациентов с сохранявшейся перед операцией ctDNA у восьми обнаружили остаточную опухолевую ткань.

Таким образом, исчезновение опухолевой ДНК из крови оказалось тесно связано с результатами исследования удалённых тканей.

После операции у обследованных участников ctDNA не обнаруживалась на протяжении доступного периода наблюдения, достигавшего 24 месяцев.

Это не доказывает, что в организме гарантированно не осталось ни одной опухолевой клетки. Даже высокочувствительный анализ имеет предел обнаружения.

Но результаты указывают на возможность оценивать эффективность иммунотерапии ещё до хирургического вмешательства.

В перспективе такие анализы могут помочь врачам выбирать продолжительность лечения и определять, кому требуется более интенсивная терапия.

Иммунная система оставляет ещё одну подсказку

Исследователи также изучили Т-лимфоциты, находившиеся непосредственно в опухолевой ткани.

Т-лимфоциты — это клетки иммунной системы, способные распознавать и уничтожать заражённые или злокачественно изменённые клетки.

Каждый Т-лимфоцит имеет собственный рецептор, определяющий, какие молекулярные структуры он способен распознавать.

Группы Т-лимфоцитов с одинаковыми рецепторами называют клонами.

Анализ таких клонов позволяет получить представление о том, какие иммунные клетки присутствуют внутри опухоли и насколько выражено их размножение.

В NEOPRISM-CRC обнаружили, что у пациентов с полным патологическим ответом определённые расширенные клоны Т-лимфоцитов занимали большую долю иммунного репертуара опухоли.

Это наблюдение согласуется с предположением, что выраженность исходного противоопухолевого иммунного ответа связана с эффективностью пембролизумаба.

Исследователи объединили данные о Т-лимфоцитах с динамикой циркулирующей опухолевой ДНК.

В исследовательской прогностической модели такая комбинация позволила правильно выделить 14 пациентов с полным патологическим ответом из 14 отнесённых моделью к соответствующей категории.

Однако речь идёт о небольшой выборке и предварительной модели. Её точность необходимо подтвердить независимо, прежде чем применять для принятия клинических решений.

Почему отсутствие рецидивов ещё не означает окончательную победу

У результатов NEOPRISM-CRC есть несколько важных ограничений.

Прежде всего, в исследовании участвовали только 32 человека.

Когда в небольшой группе не происходит ни одного рецидива, это обнадёживает. Но такой результат не означает, что вероятность возвращения заболевания действительно равна нулю.

Кроме того, это исследование II фазы без рандомизированной контрольной группы.

Поэтому невозможно однозначно разделить вклад иммунотерапии, хирургического вмешательства и индивидуальных характеристик участников.

Особенно важно понимать, что NEOPRISM-CRC не было исследованием отказа от операции.

Хирургическое лечение оставалось предусмотренной частью схемы. Более того, протокол допускал послеоперационную химиотерапию по решению лечащего врача, хотя основной подход предполагал возможность избежать её рутинного назначения.

Следовательно, результаты нельзя интерпретировать как доказательство того, что девятинедельный курс пембролизумаба самостоятельно излечивает рак кишечника.

Есть и другой вопрос — безопасность.

Иммунотерапия обычно имеет иной профиль нежелательных реакций, чем традиционная химиотерапия, но не является безвредной.

Блокирование иммунных контрольных точек может приводить к воспалительным реакциям в здоровых тканях.

Среди возможных осложнений — колит, воспаление печени, нарушения функции щитовидной железы и другие иммунноопосредованные заболевания.

Некоторые реакции могут быть тяжёлыми и сохраняться после окончания лечения.

Поэтому возможное сокращение использования химиотерапии необходимо оценивать вместе с рисками самой иммунотерапии.

Что результаты NEOPRISM-CRC меняют для пациентов

Наиболее практический результат исследования связан не с появлением нового препарата, а с изменением подхода к выбору последовательности лечения.

Пембролизумаб уже используется при определённых формах колоректального рака, в частности при распространённом или метастатическом заболевании с dMMR/MSI-H.

NEOPRISM-CRC изучает возможность применения этого механизма значительно раньше — когда опухоль ещё можно удалить хирургически.

Для пациента с недавно диагностированным колоректальным раком особенно важным становится молекулярное исследование опухолевой ткани.

Определение статуса MMR/MSI помогает врачам понять биологические особенности заболевания и оценить потенциальные варианты терапии.

При этом dMMR не обязательно означает наследственную форму рака.

Нарушение системы репарации ДНК может возникать непосредственно в опухолевых клетках. Но иногда оно связано с синдромом Линча — наследственным состоянием, повышающим риск нескольких видов онкологических заболеваний.

В соответствующих случаях результаты исследования опухоли могут стать основанием для обсуждения генетического консультирования.

Однако наличие dMMR/MSI-H само по себе ещё не означает, что пациенту с операбельным раком следует назначить пембролизумаб до операции.

Решение зависит от локализации опухоли, стадии заболевания, общего состояния пациента, действующих клинических рекомендаций и доступности соответствующего лечения.

Важен и срок наблюдения.

Исследователям предстоит установить, сохранятся ли результаты через пять лет, можно ли воспроизвести их в более крупных группах и каким пациентам действительно удастся избежать послеоперационной химиотерапии.

Отдельный вопрос — можно ли использовать показатели ctDNA и характеристики Т-лимфоцитов для индивидуального подбора лечения.

Для ответа потребуются дальнейшие исследования, включая прямые сравнения с существующими схемами.