ИИ-препарат изменил «возраст» крови за четыре недели

Шесть белковых часов старения одновременно увидели сдвиг к более молодому профилю — но это ещё не доказательство омоложения человека

Идея звучит почти фантастически: дать человеку лекарство на несколько недель и обнаружить, что его кровь стала выглядеть моложе.

Именно такой сигнал получили авторы работы, опубликованной в Nature Biotechnology. Но самое интересное здесь даже не число «минус три года». Исследование показывает, как клинические испытания лекарств могут начать отвечать на гораздо более сложный вопрос: воздействует ли препарат только на конкретную болезнь или одновременно затрагивает биологические процессы старения?

Что именно измеряли вместо возраста в паспорте

Старение организма нельзя свести к одной цифре. Два человека одного календарного возраста могут заметно различаться по состоянию сосудов, обмена веществ, иммунной системы и риску возрастных заболеваний.

Поэтому исследователи создают так называемые часы старения — математические модели, которые по набору биологических показателей оценивают состояние организма.

В этой работе использовали протеомные часы. Протеом — это совокупность белков, которые можно обнаружить в биологическом образце. В отличие от ДНК, которая в основном хранит генетическую инструкцию, белки непосредственно участвуют в происходящих сейчас процессах: воспалении, обмене веществ, межклеточных сигналах, восстановлении тканей.

Исследователи измерили 2841 белок в сыворотке крови и применили сразу шесть независимо разработанных моделей оценки биологического возраста.

Это принципиальная деталь. Один алгоритм может ошибаться или реагировать на специфический набор белков. Если похожий сдвиг обнаруживают несколько часов, построенных разными способами, вероятность того, что перед нами особенность только одной модели, становится меньше.

Откуда взялся рентосертиб

Рентосертиб — экспериментальный ингибитор фермента TNIK, разрабатываемый Insilico Medicine для лечения идиопатического лёгочного фиброза.

Это тяжёлое заболевание, при котором нормальная ткань лёгких постепенно замещается рубцовой — фиброзной. Лёгким становится труднее выполнять свою функцию, а заболевание тесно связано с процессами, которые одновременно изучаются в биологии старения.

История препарата необычна ещё по одной причине.

ИИ использовали не просто для оптимизации уже известной молекулы. Платформы машинного обучения участвовали сначала в поиске терапевтической мишени TNIK, связанной с фиброзом и механизмами старения, а затем генеративные алгоритмы применялись при создании молекулы, способной эту мишень ингибировать.

Рентосертиб уже дошёл до рандомизированного двойного слепого исследования фазы 2a. В исходном испытании 71 пациента с идиопатическим лёгочным фиброзом распределили между тремя режимами препарата и плацебо на 12 недель.

В опубликованном ранее анализе наибольшая доза — 60 мг один раз в день — была связана с увеличением форсированной жизненной ёмкости лёгких, FVC, в среднем на 98,4 мл против снижения на 20,3 мл в группе плацебо. Однако исследование было небольшим и предназначалось прежде всего для ранней оценки безопасности и сигнала эффективности, а не для доказательства клинической пользы.

Новая работа задаёт другой вопрос.

Что происходило в это время с биологией старения?

Кровь 42 пациентов проверили четырежды

Для дополнительного протеомного исследования были доступны полноценные образцы 42 участников со средним возрастом 67,1 года.

Кровь брали до начала лечения, через две недели, через четыре недели и через 12 недель. В анализ вошли:

• 11 человек, получавших 30 мг один раз в день;
• 11 — 30 мг два раза в день;
• 9 — 60 мг один раз в день;
• 11 — плацебо.

Это небольшие группы — важное ограничение, к которому ещё придётся вернуться.

Но у исследования есть интересная особенность: вместо одного биомаркера авторы наблюдали тысячи белков и пропустили полученный профиль через шесть различных часов старения.

И все шесть зарегистрировали изменения после лечения.

Откуда появились «минус 2,71–3,46 года»

Самый эффектный результат относится к четвёртой неделе.

У пациентов, получавших 60 мг рентосертиба один раз в день, четыре модели, обученные оценивать календарный возраст по белковому профилю, показали снижение расчётного биологического возраста относительно плацебо примерно на 2,71–3,46 года.

Но воспринимать эту цифру буквально нельзя.

Человек не стал физиологически на три года моложе за месяц. Изменился набор и концентрация белков в его крови так, что математическая модель стала относить этот профиль к более молодому состоянию.

Это принципиальная разница.

«Биологический возраст» здесь — не непосредственное измерение скорости старения организма и тем более не доказательство продления жизни. Это вычисляемый биомаркер.

Более того, к 12-й неделе первоначальный эффект часов перестал усиливаться и вышел на плато.

Самый интересный результат оказался не у самой высокой дозы

Здесь исследование делает неожиданный поворот.

60 мг один раз в день дали наиболее выраженное улучшение FVC в первоначальном испытании. Можно было бы предположить, что «омоложение» белкового профиля просто отражает улучшение состояния лёгких: болезнь ослабевает — показатели крови становятся лучше — часы показывают меньший возраст.

Однако наиболее согласованный сигнал среди разных часов обнаружили при другом режиме: 30 мг дважды в день.

Именно он дал девять статистически значимых сравнений и наиболее широкий эффект среди разных моделей. На четвёртой неделе пять из шести часов показывали изменения в одном направлении.

При этом улучшение функции лёгких объясняло лишь небольшую долю различий в показаниях биологического возраста: медианное R² составляло 0,06.

Иными словами, простого объяснения «лёгким стало лучше, поэтому кровь выглядит моложе» оказалось недостаточно.

Момент осознания: учёные сравнили изменения с естественным старением 55 тысяч человек

Самая содержательная часть исследования начинается там, где заканчиваются сами часы.

Авторы сравнили изменения белков у пациентов с данными 55 319 пожилых участников UK Biobank. Это позволило определить, какие белки обычно повышаются или снижаются с возрастом, а затем посмотреть, куда двигались те же белки под действием рентосертиба.

Получился важный результат.

Белки, изменявшиеся под действием препарата, встречались среди связанных со старением примерно в 1,74 раза чаще, чем ожидалось исходя из общего набора измеренных белков.

А при режиме 30 мг дважды в день направление изменений оказалось статистически значимо противоположным обычной возрастной траектории.

Проще говоря, исследователи спрашивали не только: «Какой возраст выдали часы?»

Они спросили: «Если при нормальном старении уровень определённого белка обычно движется в одну сторону, заставляет ли лечение его двигаться обратно?»

Для режима 30 мг дважды в день такой обратный паттерн действительно обнаружился.

Что происходило с самими белками

Рентосертиб значимо изменил траектории 326 белков в группах лечения, тогда как в группе плацебо аналогичный статистический критерий прошли только два.

Часть изменений вполне ожидаема для антифибротического препарата. Снижались, например, белки, связанные с формированием внеклеточного матрикса и развитием фиброза.

Но изменения этим не ограничивались.

Исследователи увидели сигналы в путях, связанных с клеточным метаболизмом, окислительным стрессом, передачей сигналов факторов роста и клеточным старением.

Особенно интересным оказался режим 30 мг дважды в день. Для него были характерны изменения путей пентозофосфатного обмена, метаболизма глутатиона и холестерина — процессов, которые выходят за рамки непосредственного образования рубцовой ткани в лёгких.

Это ещё не доказывает системного антивозрастного действия. Но делает такую гипотезу биологически правдоподобной и проверяемой.

Стареющие клетки оставляют молекулярный след

Авторы отдельно исследовали белковые признаки клеточной сенесценции.

Сенесценция — состояние, при котором повреждённая или постаревшая клетка перестаёт нормально делиться, но не исчезает. Такие клетки могут выделять множество сигнальных молекул и поддерживать хроническое воспаление и изменение окружающих тканей.

В группе плацебо белковая сигнатура SenMayo, связанная с сенесцентными клетками, усиливалась.

В группах рентосертиба направление было преимущественно противоположным. Среди белков, которые последовательно снижались после лечения, были EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 и SPP1.

Исследователи называют такой эффект senomorphic — сеноморфным. Это не обязательно означает уничтожение стареющих клеток. Скорее речь идёт об изменении их молекулярного поведения и связанных с ними сигналов.

Одновременно препарат воздействовал на системы передачи сигналов через PI3K–Akt, RAS–ERK и другие пути факторов роста, давно связанные с метаболизмом и биологией старения.

Получается более сложная картина, чем просто изменение одного лабораторного показателя: перестраивались целые группы взаимосвязанных белков.

Почему два приёма по 30 мг оказались интереснее одного по 60 мг

Ещё один неожиданный результат касается режима дозирования.

30 мг дважды в день и 60 мг один раз в день дают одинаковую суммарную суточную дозу. Но белковая реакция организма различалась.

Период полувыведения рентосертиба составляет примерно 7–11 часов. При приёме 60 мг сразу максимальная концентрация препарата в плазме оказывается примерно в 2–3 раза выше, чем при режимах с дозой 30 мг.

Поэтому одинаковое количество препарата за сутки вовсе не означает одинакового биологического воздействия.

Высокий пик концентрации может активировать один набор последующих молекулярных процессов, а более равномерное воздействие при двух приёмах — другой.

Авторы рассматривают это пока как гипотезу. Но она показывает потенциально важную возможность: молекулярные часы и протеомика в будущем могут помогать выбирать не только сам препарат, но и режим его применения.

Почему пока рано говорить, что рентосертиб омолаживает людей

Главное ограничение исследования встроено в его дизайн.

Все участники страдали идиопатическим лёгочным фиброзом. Поэтому невозможно полностью разделить два процесса: воздействие препарата на сам фиброз и воздействие на более общие механизмы старения.

Авторы прямо признают эту проблему.

Кроме того:

• протеомный анализ включал только 42 человека;
• отдельные группы состояли всего из 9–11 участников;
• лечение продолжалось 12 недель;
• часы старения остаются вычислительными биомаркерами, а не клиническими исходами;
• исследование не показывает, что люди стали функционально моложе;
• оно не доказывает снижения риска возрастных заболеваний или увеличения продолжительности жизни;
• часть статистического анализа носит исследовательский характер;
• для окончательного отделения антифибротического эффекта от возможного геропротекторного нужны другие популяции и дополнительные методы.

Есть и ещё один важный контекст. Несколько авторов работы являются сотрудниками Insilico Medicine, а основатель и CEO компании Алекс Жаворонков — один из авторов статьи. Компания разрабатывает рентосертиб. Это не обесценивает результаты, прошедшие рецензирование, но конфликт интересов необходимо учитывать при интерпретации ранних данных.

Настоящая новость может быть больше самого рентосертиба

Сегодня лекарства обычно испытывают против конкретной болезни: препарат должен улучшить заранее определённые клинические показатели.

Авторы предлагают добавить второй слой наблюдения.

Если болезнь тесно связана со старением, во время того же испытания можно собирать кровь и другие биоматериалы и заранее смотреть, затрагивает ли лечение общие процессы старения.

Это может изменить поиск геропротекторов.

Вместо того чтобы десятилетиями использовать препарат для одной болезни и лишь затем обнаружить его возможные эффекты на старение, такие сигналы можно искать уже на ранних стадиях клинической разработки.

Но следующий шаг должен быть значительно строже: воспроизвести результат в других группах, отделить эффект лечения болезни от воздействия на старение, объединить протеомные часы с другими биомаркерами и, главное, связать молекулярные изменения с реальными функциональными и клиническими исходами.