Врожденные TORCH-инфекции связали с более высоким риском аутизма и нарушений развития

Исследование 3,66 млн детей показало сильную связь с интеллектуальной недостаточностью и аутизмом — но сами инфекции встречались редко

TORCH — это не одна инфекция и не один возбудитель. Под этим названием объединяют несколько инфекций, способных передаваться от матери плоду и нарушать его развитие: токсоплазмоз, сифилис, краснуху, цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВ), герпес и некоторые другие.

Их способность повреждать развивающийся плод известна давно. Гораздо сложнее было ответить на другой вопрос: насколько заметен их след спустя годы — в риске аутизма, интеллектуальной недостаточности и других особенностей нервно-психического развития?

Новое исследование в JAMA Pediatrics попыталось оценить этот след на уровне целой страны.

Почти четыре миллиона рождений превратили в один большой эксперимент наблюдения

Исследователи использовали национальные регистры Швеции и включили 3 666 002 человека, родившихся с 1987 по 2021 год.

Врожденная TORCH-инфекция была зарегистрирована только у 975 из них — примерно 2,5 случая на 10 000 рождений. Почти половину этой группы, 487 человек, составляли случаи врожденной цитомегаловирусной инфекции.

Средний период наблюдения за людьми с TORCH-инфекциями составил 18,7 года.

Ученых интересовали не только аутизм и интеллектуальная недостаточность. Они также изучали СДВГ, обсессивно-компульсивное расстройство, тики и синдром Туретта, неаффективные психозы и школьную успеваемость.

Именно масштаб исследования позволил изучить последствия воздействия, которое в современной Швеции встречается очень редко.

Риск аутизма оказался примерно втрое выше

Среди людей с зарегистрированной врожденной TORCH-инфекцией частота диагностики аутизма составляла 5,39 случая на 1000 человеко-лет наблюдения. Среди остальных — 1,71.

После учета множества различий между группами отношение рисков составило 3,10.

Это означает не то, что TORCH-инфекция «вызывает аутизм в трех случаях из одного». Показатель HR, или отношение рисков, сравнивает скорость появления диагноза во времени между двумя группами. Он показывает относительную разницу, а не индивидуальную вероятность для конкретного ребенка.

Авторы дополнительно рассчитали абсолютный риск. По их оценке, примерно у каждого пятого человека с диагностированной врожденной TORCH-инфекцией впоследствии ожидался диагноз аутизма.

Но здесь появляется важнейший поворот всей работы.

Высокий индивидуальный риск не означает большую долю всех случаев аутизма

TORCH-инфекции были настолько редкими, что, несмотря на сильную связь с аутизмом у инфицированных детей, их предполагаемый вклад во все случаи аутизма в шведской популяции составил лишь около 0,034%.

Это хороший пример того, почему относительный и популяционный риск — разные вещи.

Редкий фактор может очень сильно повышать вероятность заболевания у тех, кто ему подвергся, но почти не влиять на общую статистику заболевания в стране.

Поэтому результаты нельзя интерпретировать как объяснение происхождения аутизма вообще.

Исследование показывает гораздо более узкую вещь: тяжелые врожденные инфекции, способные непосредственно поражать развивающийся плод, могут быть одним из редких факторов, связанных с последующим нейроразвитием.

Для интеллектуальной недостаточности связь оказалась еще сильнее

Наиболее выраженные результаты исследователи получили для интеллектуальной недостаточности.

После полной статистической корректировки отношение рисков составляло 7,22.

Причем наблюдался своеобразный градиент: чем тяжелее была интеллектуальная недостаточность, тем сильнее была статистическая связь с врожденной TORCH-инфекцией.

• Для легкой степени HR составлял 3,01.
• Для умеренной — 7,76.
• Для тяжелой и глубокой — 23,51.

Именно этот градиент особенно интересен с биологической точки зрения. Он согласуется с давно известной способностью некоторых TORCH-возбудителей повреждать развивающуюся нервную систему.

Но и здесь авторы подчеркивают: из-за редкости самих инфекций их вклад в общее число случаев интеллектуальной недостаточности в популяции остается небольшим.

Почему сравнение братьев и сестер здесь особенно важно

Обычное наблюдательное исследование имеет фундаментальную проблему.

Предположим, у детей, перенесших определенное воздействие во время внутриутробного развития, чаще обнаруживается аутизм. Это еще не доказывает, что причиной стало именно воздействие.

Семьи могут различаться по генетике, социальным условиям, здоровью родителей и множеству других характеристик. Часть обнаруженной связи может объясняться ими.

Поэтому исследователи провели дополнительный анализ, сравнивая родных братьев и сестер.

У таких детей гораздо больше общих генетических и семейных факторов, чем у двух случайно выбранных людей из населения.

И связь не исчезла.

Для аутизма отношение рисков после такого сравнения составило 3,19, а для интеллектуальной недостаточности — 11,28.

Это не превращает наблюдательное исследование в доказательство причинности. Но делает простое объяснение результата общими семейными факторами менее вероятным.

Не любая инфекция во время беременности означает такой риск

Это, пожалуй, одна из наиболее важных деталей исследования.

Авторы специально противопоставляют TORCH-инфекции обычным материнским инфекциям во время беременности.

В предыдущих исследованиях некоторые связи между распространенными инфекциями у матери и нарушениями нейроразвития у ребенка заметно ослабевали после учета семейных факторов.

TORCH — другая ситуация.

Речь идет о возбудителях, способных преодолевать плацентарный барьер, инфицировать плод и непосредственно воздействовать на развивающиеся органы, включая нервную систему.

Именно поэтому некорректно превращать результаты этой работы в утверждение вроде «инфекция во время беременности повышает риск аутизма».

Исследование этого не показывает.

Оно касается конкретной и редкой группы диагностированных врожденных инфекций.

Цитомегаловирус оказался особенно заметен

ЦМВ составлял около половины всех зарегистрированных TORCH-инфекций в исследовании.

При отдельном анализе врожденная цитомегаловирусная инфекция была связана с повышенным риском аутизма; в популяционной модели HR достигал 4,57.

ЦМВ заслуживает особого внимания еще по одной причине. В отличие от краснухи, против которой существует эффективная вакцина, универсальной лицензированной вакцины против ЦМВ пока нет.

При этом врожденная ЦМВ-инфекция способна приводить к нарушениям слуха и другим неврологическим последствиям.

Шведские данные также хорошо показывают, насколько профилактика может изменить картину инфекционного заболевания: после внедрения национальной вакцинации краснуха среди изучаемых врожденных инфекций практически исчезла.

А вот связь с СДВГ после более строгой проверки исчезла

Не все результаты двигались в одном направлении.

В обычном популяционном анализе TORCH-инфекции были связаны с небольшим повышением риска СДВГ: HR 1,28.

Но после сравнения братьев и сестер показатель снизился до 1,13, а доверительный интервал включал отсутствие эффекта.

Иными словами, убедительной независимой связи с СДВГ исследование не обнаружило.

Для обсессивно-компульсивного расстройства связи также не было.

А случаев синдрома Туретта, хронических тиков и неаффективного психоза среди людей с TORCH-инфекциями оказалось слишком мало для надежного анализа.

Это важная часть результатов: работа не обнаружила универсального повышения риска любых психических и нейроразвивающих нарушений.

След мог оставаться даже без диагноза аутизма или интеллектуальной недостаточности

Исследователи задали еще один интересный вопрос.

Что если последствия врожденной инфекции не достигают порога клинического диагноза, но все же отражаются на когнитивном развитии?

Для этого они изучили школьные оценки в 16 лет, исключив из анализа людей с диагностированным аутизмом или интеллектуальной недостаточностью.

В общей популяционной модели TORCH-инфекция была связана со снижением стандартизированного показателя успеваемости примерно на 1,5 балла при среднем значении шкалы 100 и стандартном отклонении 15.

Разница небольшая. Кроме того, при сравнении братьев и сестер оценка была сходной по направлению, но статистически уже неубедительной.

Поэтому делать из этого сильный вывод о школьной успеваемости пока нельзя.

Тем не менее результат интересен: возможные последствия внутриутробной инфекции могут не обязательно укладываться в границы отдельного диагноза.

Исследование видело прежде всего диагностированные случаи

У работы есть существенное ограничение.

В Швеции нет универсального скрининга новорожденных на TORCH-инфекции, поэтому исследователи анализировали клинически выявленные случаи.

Это означает, что в выборку преимущественно попадали инфекции, которые дали основания для диагностики.

Что происходит после бессимптомной врожденной инфекции, по этим данным определить нельзя.

Еще примерно 200 инфекций были зарегистрированы позднее первого года жизни. Теоретически это создает риск смещения: например, инфекцию могли начать искать после появления нарушения слуха или другой проблемы.

Авторы отдельно повторили анализ, ограничившись инфекциями, выявленными в первый год жизни, и основные результаты существенно не изменились.

Есть и более фундаментальное ограничение: это наблюдательное исследование. Даже масштаб в 3,66 млн человек и сравнение братьев и сестер не позволяют окончательно доказать причинно-следственную связь.

Наконец, данные получены в Швеции — стране с собственной системой вакцинации, эпидемиологией инфекций и здравоохранением. Результаты необходимо проверять в других популяциях.

Самый практический вывод исследования — профилактика инфекции, а не «профилактика аутизма»

Эти две идеи важно не смешивать.

Работа не предлагает способ предотвратить большинство случаев аутизма. Напротив, расчеты авторов показывают, что устранение TORCH-инфекций изменило бы лишь очень небольшую часть общей статистики аутизма в Швеции.

Но для конкретного ребенка тяжелая врожденная инфекция может иметь серьезные последствия.