Редкая мутация CDK12 может объяснить агрессивный рак простаты в некоторых семьях

Ученые обнаружили наследственный механизм, который помогает объяснить развитие опасных опухолей у мужчин сравнительно молодого возраста

В онкологии принципиально важно, когда возникает генетическое повреждение. Одно дело, если мутация появляется в клетках уже развивающейся опухоли. Совсем другое — если человек рождается с измененным геном и может передать его своим детям.

Именно такую ранее не установленную наследственную предрасположенность описали исследователи из Университета Британской Колумбии и их международные коллеги.

Работа опубликована в научном журнале Cancer Discovery. Ее результаты помогают пересмотреть представления о роли гена CDK12 в развитии рака предстательной железы.

Пять пациентов из 4535: как обнаружили наследственный рак простаты

Исследователи проанализировали генетические данные 4535 мужчин с агрессивным раком предстательной железы, преимущественно с метастатическим заболеванием.

У пяти не состоявших в родстве пациентов обнаружили наследственные варианты CDK12, способные нарушать работу этого гена. Все пятеро столкнулись с метастатическим раком простаты в возрасте от 44 до 62 лет.

На первый взгляд пять случаев среди нескольких тысяч пациентов могут показаться незначительным результатом.

Однако для генетики наследственных заболеваний важна не только распространенность мутации, но и то, насколько убедительно она связана с развитием опухоли.

Ранее изменения CDK12 уже обнаруживали примерно в 2-7% случаев метастатического рака простаты. Но их считали преимущественно приобретенными — возникающими непосредственно в опухолевых клетках в течение жизни.

Новое исследование показало, что некоторые опасные изменения этого гена могут присутствовать у человека с рождения.

Это принципиальное различие.

Приобретенная мутация обычно характеризует конкретную опухоль. Наследственная может указывать на предрасположенность, потенциально общую для нескольких членов семьи.

При этом обнаруженная частота около 0,1% относится к обследованным пациентам с агрессивным раком простаты. Она не означает, что наследственную мутацию CDK12 имеет каждый тысячный мужчина в общей популяции.

Почему CDK12 влияет на устойчивость генома

Чтобы понять значение открытия, необходимо разобраться, какую функцию выполняет CDK12.

Этот ген содержит инструкцию для производства белка CDK12 — фермента, который участвует в регуляции активности других генов.

Среди его функций — поддержание нормальной работы генов, необходимых для стабильности генома, репликации ДНК и реагирования клетки на повреждения генетического материала.

Каждый раз, когда клетка делится, ей необходимо точно скопировать огромный объем информации. Повреждения ДНК возникают и вне деления — например, под действием обычных клеточных процессов и внешних факторов.

Клетки располагают сложными системами контроля и восстановления генетического материала.

CDK12 помогает поддерживать работу части этих систем, регулируя считывание соответствующих генов.

Если функция CDK12 нарушена, в клетках могут возникать характерные изменения организации ДНК. Это создает условия для накопления генетических перестроек, которые способны способствовать опухолевому развитию.

Но само наличие наследственной мутации еще не означает, что рак обязательно возникнет.

И здесь находится центральный механизм нового исследования.

Почему для развития опухоли понадобился второй генетический удар

У большинства генов человека есть две копии — одна получена от матери, другая от отца.

В описанных случаях одна копия CDK12 была повреждена уже при рождении.

Однако в опухолях исследователи обнаружили дополнительное приобретенное изменение того же гена.

Получается последовательность из двух событий.

Первое — человек наследует поврежденную копию CDK12.

Второе — в одной из клеток организма в течение жизни возникает дополнительное повреждение CDK12, которое нарушает работу оставшейся копии.

Такой механизм известен в онкологии как гипотеза двух ударов.

Он помогает объяснить, почему наследственная предрасположенность не обязательно приводит к заболеванию сразу после рождения и почему опухоль может развиться только спустя десятилетия.

Но исследователи обнаружили не только два последовательных повреждения.

Они нашли гораздо более убедительное подтверждение.

Опухоли сохранили генетические следы неисправного CDK12

Когда CDK12 теряет нормальную функцию, в опухолевой ДНК могут появляться многочисленные тандемные дупликации.

Это особый тип генетической перестройки, при котором участок ДНК оказывается скопированным, а дополнительная копия располагается рядом с исходным участком.

Представьте книгу, в которой целые фрагменты текста неожиданно повторяются непосредственно друг за другом.

Если таких повторов становится очень много, структура книги существенно меняется.

В опухолевом геноме последствия гораздо сложнее, поскольку подобные изменения могут влиять на работу различных генов и регуляцию клеточных процессов.

У всех пяти мужчин исследователи обнаружили характерный для нарушения CDK12 рисунок геномной нестабильности, включавший сотни тандемных дупликаций.

Особенно показательными оказались два пациента, у которых выявили несколько независимых опухолей, связанных с нарушением CDK12.

В этих опухолях обнаружились разные приобретенные вторичные изменения гена.

Иными словами, у человека уже существовала наследственная предрасположенность, а отдельные опухоли независимо друг от друга приобрели дополнительные повреждения того же механизма.

Это серьезный аргумент в пользу причинной роли наследственных вариантов CDK12.

Исследователи также обнаружили, что такие варианты встречались среди пациентов с метастатическим раком простаты значительно чаще, чем в использованных популяционных генетических базах сравнения.

Совокупность этих результатов делает связь биологически убедительной, хотя масштаб исследования пока не позволяет точно оценить риск заболевания для каждого носителя.

Почему открытие касается не только мужчин

Одно из наиболее важных следствий исследования связано с наследованием.

Если опасный вариант CDK12 присутствует в клетках организма с рождения, его могут иметь и другие кровные родственники — как мужчины, так и женщины.

Поэтому выявление наследственной мутации у одного пациента потенциально позволяет обнаружить целую семью, нуждающуюся в дополнительной оценке онкологического риска.

Подобный подход уже применяется при наследственных изменениях BRCA1 и BRCA2.

Эти гены известны прежде всего в связи с раком молочной железы и яичников, но их повреждения также могут повышать вероятность некоторых форм рака предстательной железы.

Результаты нового исследования позволяют предположить, что CDK12 может стать еще одним геном, важным для семейной онкологической диагностики.

Более того, авторы заметили необычную деталь.

В семейных историях нескольких пациентов встречались случаи рака яичников.

Дополнительно исследователи обнаружили женщину с раком яичников и наследственным вариантом CDK12. Ее опухоль содержала характерные признаки нарушения работы этого гена.

Это позволяет выдвинуть гипотезу о возможной связи наследственных повреждений CDK12 не только с раком предстательной железы, но и с некоторыми случаями рака яичников.

Однако такая связь пока не доказана.

Одного дополнительного случая и семейных наблюдений недостаточно, чтобы установить величину риска или рекомендовать специальные программы обследования женщин именно на основании CDK12.

Можно ли уже проверять наследственные мутации CDK12

Технически такая возможность существует.

Современные методы генетического секвенирования позволяют обнаруживать повреждающие варианты CDK12. Для этого не требуется создавать принципиально новый диагностический тест.

Более того, генетическое тестирование уже занимает важное место в обследовании пациентов с раком предстательной железы.

Например, рекомендации Американского общества клинической онкологии (ASCO) предусматривают наследственное генетическое тестирование пациентов с метастатическим раком простаты.

Обычно обследование охватывает несколько генов, связанных с наследственной предрасположенностью и особенностями опухолевого процесса.

Авторы нового исследования предлагают рассмотреть включение CDK12 в стандартные панели тестирования наследственного рака простаты.

Но между возможностью обнаружить мутацию и пониманием того, как следует действовать после ее выявления, существует существенная разница.

Для хорошо изученных наследственных опухолевых синдромов разработаны подходы к оценке индивидуального риска и медицинскому наблюдению.

Для CDK12 таких надежно проверенных алгоритмов пока нет.

Неизвестно, у какой доли носителей опасного наследственного варианта в течение жизни действительно развивается рак.

Не установлено, в каком возрасте оптимально начинать обследование именно для этой генетической группы.

Также пока нельзя утверждать, что применение конкретной схемы раннего скрининга у носителей CDK12 снижает смертность.

Поэтому результат нового исследования не является основанием для массового тестирования всех мужчин на CDK12.

Если в семье встречались случаи агрессивного или раннего рака простаты, особенно в сочетании с определенными другими онкологическими заболеваниями, разумно обсудить семейную историю с врачом и при необходимости получить консультацию медицинского генетика.

Специалист поможет оценить показания к наследственному тестированию и индивидуальную программу раннего выявления заболевания.

Означает ли открытие появление нового способа лечения

Пока нет.

Исследование посвящено прежде всего происхождению опухолей и наследственной предрасположенности, а не эффективности лекарственных препаратов.

Генетические особенности рака действительно могут влиять на выбор терапии.

Например, при определенных повреждениях генов восстановления ДНК некоторые опухоли оказываются чувствительными к препаратам, направленным на соответствующие молекулярные механизмы.

Но переносить эти результаты непосредственно на CDK12 нельзя.

Опухоли с нарушением CDK12 обладают особым профилем геномных изменений, и наличие такой мутации само по себе не доказывает чувствительность к определенной таргетной терапии.

Поэтому исследование не устанавливает новый стандарт лечения и не позволяет рекомендовать отдельный препарат всем носителям наследственного варианта CDK12.

Его непосредственная практическая перспектива связана с возможностью более раннего выявления людей с предрасположенностью к агрессивному заболеванию.

Какие вопросы еще предстоит решить

Несмотря на убедительные молекулярные результаты, исследование имеет важные ограничения.

Прежде всего наследственные повреждающие варианты CDK12 выявили только у пяти пациентов.

Кроме того, исходная выборка включала мужчин, уже столкнувшихся с агрессивным заболеванием. Поэтому она не позволяет определить вероятность развития рака среди здоровых носителей такой мутации.

Также остается неизвестным, насколько часто наследственные варианты CDK12 встречаются у мужчин с менее агрессивным или локализованным раком предстательной железы.

Исследователям предстоит проверить результаты в независимых группах пациентов, изучить больше семей с соответствующими мутациями и определить особенности риска для родственников разных возрастов.

Отдельной задачей станет изучение возможной связи с раком яичников.

Еще один вопрос — способны ли программы усиленного наблюдения действительно выявлять опухоли у носителей CDK12 на стадиях, когда возможно радикальное лечение.

Именно такие данные необходимы для превращения генетического открытия в обоснованные клинические рекомендации.

Наконец, потребуется установить, имеют ли наследственные повреждения CDK12 самостоятельное значение для выбора противоопухолевой терапии.

На сегодняшний день наиболее убедительно доказана связь редких наследственных вариантов CDK12 с определенными случаями агрессивного метастатического рака простаты.

Главный результат исследования заключается не в обнаружении еще одной мутации, а в выявлении наследственного механизма, который раньше считали исключительно приобретенным. Для большинства мужчин открытие пока ничего не меняет в стандартной профилактике. Но для отдельных семей оно может стать основой более точной оценки риска и, в перспективе, диагностики рака до появления метастазов.