Болезнь Альцгеймера может начинаться за десятки лет до первых симптомов

Ученые обнаружили ранний сбой в клетках памяти и нашли возможную новую мишень для профилактики болезни Альцгеймера

Ген, который давно подозревали, но не до конца понимали

Одним из самых известных генетических факторов риска болезни Альцгеймера считается вариант гена APOE4.

Человек может унаследовать его от одного или обоих родителей. Наличие APOE4 не означает, что болезнь обязательно развернется. Однако вероятность заболевания существенно повышается.

Ученые знают об этой связи уже много лет. Намного сложнее оказалось понять другой вопрос: каким образом APOE4 начинает повреждать мозг задолго до появления деменции.

Именно этот механизм и попытались раскрыть авторы нового исследования.

Что именно изучали исследователи

Работа была посвящена гиппокампу — области мозга, которая играет ключевую роль в формировании памяти и обучении.

Исследователи использовали современные методы молекулярной биологии, генетики и нейрофизиологии, чтобы проследить, как APOE4 влияет на отдельные нейроны.

Особое внимание уделялось так называемым гранулярным клеткам зубчатой извилины гиппокампа. Несмотря на сложное название, именно эти клетки участвуют в обработке и сохранении новой информации.

Ученых интересовал вопрос: что происходит в этих нейронах еще до того, как человек или животное начинает терять память.

Неожиданная находка — нейроны становятся слишком активными

Обычно мы представляем болезнь Альцгеймера как постепенное угасание активности мозга.

Однако исследование показало почти противоположную картину.

На ранних этапах нейроны с APOE4 становятся не менее активными, а наоборот — чрезмерно активными.

Такое состояние называется гипервозбудимостью.

Если упростить, клетки начинают работать в режиме постоянного перенапряжения. Они реагируют слишком сильно и слишком часто.

На первый взгляд это может показаться полезным. Но для нервной системы чрезмерная активность столь же опасна, как и недостаточная.

Со временем она нарушает нормальную работу нейронных сетей, участвующих в памяти и обучении.

Вот где находится настоящий «момент осознания»

Самый важный вывод исследования заключается в том, что эта гиперактивность возникала еще до появления явных проблем с памятью.

Именно здесь происходит ключевой момент.

Обычно болезнь Альцгеймера пытаются обнаружить после появления симптомов. Но новая работа показывает, что ключевые изменения могут начинаться намного раньше.

Более того, степень ранней гипервозбудимости нейронов позволяла прогнозировать, насколько серьезными окажутся нарушения памяти в будущем.

Проще говоря, ученые обнаружили ранний биологический сигнал, который потенциально может предупреждать о проблемах задолго до клинического диагноза.

Белок Nell2 оказался неожиданным участником процесса

После обнаружения гипервозбудимости исследователи попытались выяснить, что именно запускает этот процесс.

Они нашли белок под названием Nell2.

Оказалось, что нейроны, несущие APOE4, вырабатывают его в повышенном количестве.

Именно увеличение активности Nell2 сопровождалось двумя важными изменениями:

• уменьшением размеров нейронов;
• повышением их патологической возбудимости.

Это означает, что Nell2 может быть одним из промежуточных звеньев между генетическим риском и будущими когнитивными нарушениями.

Для науки это особенно важно, потому что воздействовать на промежуточный механизм часто проще, чем исправлять сам наследственный фактор риска.

Почему это меняет представления о болезни Альцгеймера

На протяжении многих лет значительная часть исследований была сосредоточена на амилоидных бляшках и тау-белке.

Эти белковые структуры действительно связаны с заболеванием. Однако остается открытым вопрос, какие события происходят еще раньше.

Новая работа предлагает иной взгляд.

Возможно, одним из первых этапов болезни становится нарушение электрической активности нейронных сетей.

То есть проблема начинается не с гибели клеток и не с потери памяти, а с неправильной работы живых нейронов.

Это очень важное изменение в понимании болезни.

Если причина действительно находится на столь раннем уровне, то и вмешиваться необходимо намного раньше, чем принято сегодня.

Еще один миф оказался под вопросом

Долгое время считалось, что вредные эффекты APOE4 в основном связаны с астроцитами — вспомогательными клетками нервной системы.

Однако исследование показало более сложную картину.

Оказалось, что существенную роль играет APOE4, который вырабатывается непосредственно самими нейронами.

Когда ученые удаляли APOE4 именно из нейронов, многие патологические изменения ослабевали или исчезали.

Это говорит о том, что сами нервные клетки являются активными участниками процесса, а не просто жертвами внешних воздействий.

Можно ли остановить этот механизм

Самая обнадеживающая часть исследования связана с экспериментами по подавлению активности гена Nell2.

Для этого использовалась технология CRISPRi — один из современных методов точечного регулирования работы генов.

Когда исследователи снижали активность Nell2, патологическая гипервозбудимость нейронов уменьшалась.

Особенно важно, что эффект наблюдался даже у взрослых животных.

Пока речь идет исключительно о фундаментальной науке, а не о готовом лечении для людей. Однако сама возможность вмешательства в столь ранний механизм делает направление крайне перспективным.

Что это может значить для будущей профилактики

Сегодня большинство методов диагностики болезни Альцгеймера направлены на поиск уже развившихся изменений.

Новая работа поднимает вопрос о гораздо более раннем выявлении риска.

В перспективе ученые могут получить возможность:

• обнаруживать опасные изменения за многие годы до симптомов;
• выделять людей с особенно высоким риском;
• воздействовать на ранние клеточные механизмы до появления необратимых повреждений;
• разрабатывать препараты, нацеленные на новые биологические мишени вроде Nell2.

Пока это остается научной перспективой, но именно такие исследования постепенно меняют подход к профилактике нейродегенеративных заболеваний.

Почему это касается даже здоровых людей

Большинство людей думают о болезни Альцгеймера только тогда, когда сталкиваются с ней в семье.

Однако современные исследования все чаще показывают, что болезнь развивается очень медленно.

Патологический процесс может продолжаться десятилетиями, оставаясь незаметным.

Именно поэтому ученые уделяют столько внимания самым ранним изменениям в мозге.

Каждый новый шаг в понимании этих механизмов приближает медицину к ситуации, когда вмешательство станет возможным до того, как человек начнет терять память, независимость и качество жизни.