«Зомби-клетки» оказались уязвимее, чем думали: ученые нашли новую мишень для здорового старения

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАЛО, ЧТО ОДИН ФЕРМЕНТ ДЕЛАЕТ СТАРЕЮЩИЕ КЛЕТКИ ОСОБЕННО ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМИ К ОСОБОМУ ТИПУ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ

Почему «зомби-клетки» стали одной из главных целей геронтологии

Еще несколько лет назад идея была довольно простой.

Если вредные клетки не уходят сами — нужно научиться их удалять.

Так появилось направление сенолитиков — препаратов, которые избирательно уничтожают сенесцентные клетки.

Однако быстро выяснилось, что сделать это намного сложнее.

Сенесцентные клетки отличаются друг от друга в разных тканях, используют разные механизмы защиты и далеко не всегда одинаково реагируют на лекарства. Поэтому исследователи продолжают искать их общие слабые места.

Ключ оказался вовсе не там, где ожидали

Новая работа группы Памелы Мейер из Salk Institute объединила два больших направления исследований старения.

Первое — клеточное старение (senescence).

Второе — ферроптоз.

Ферроптоз — это особая форма регулируемой гибели клетки. В отличие от апоптоза, здесь главную роль играет не повреждение ДНК, а неконтролируемое накопление окисленных жиров в клеточной мембране при участии железа.

Проще говоря, клетка буквально начинает разрушать собственные мембраны.

Именно здесь исследователи нашли неожиданную связь между двумя процессами.

Вот что обнаружили исследователи

Авторы использовали человеческие легочные фибробласты WI-38, которые искусственно довели до репликативного старения — классическую лабораторную модель сенесцентных клеток. Затем они сравнили их с молодыми клетками.

Оказалось, что старые клетки значительно легче погибают при запуске ферроптоза.

Причина оказалась неожиданной.

В сенесцентных клетках резко повышалась активность фермента acid ceramidase (кислотная церамидаза).

Этот фермент изменял липидный состав клеточных мембран, увеличивая количество полиненасыщенных жирных кислот — именно тех молекул, которые легче всего подвергаются перекисному окислению.

Фактически фермент делал мембраны более уязвимыми для ферроптоза.

Именно здесь происходит главный поворот понимания

Интуитивно можно предположить, что старые клетки становятся более устойчивыми.

Но исследование показывает почти противоположную картину.

Они действительно научились долго выживать.

Однако цена этой «живучести» — появление скрытой слабости.

Получается, исследователи нашли потенциальную биологическую «ахиллесову пяту» стареющих клеток.

Почему соседние клетки тоже начинают стареть

Одним из самых интересных результатов стало другое наблюдение.

Сенесцентные клетки не только сами становятся более чувствительными к ферроптозу.

Они способны передавать эту повышенную чувствительность соседним здоровым клеткам.

Авторы показали, что воспалительные сигналы, прежде всего интерлейкины IL-6 и IL-8, повышают уровень acid ceramidase уже в окружающих клетках, делая их более восприимчивыми к ферроптозу.

Именно этим может объясняться, почему небольшое количество «зомби-клеток» со временем начинает влиять на гораздо большие участки тканей.

Еще одно исследование помогло объяснить, почему это важно

Практически одновременно та же научная группа опубликовала вторую работу, посвященную нейронам.

В ней исследователи показали, что опасность представляет не кратковременное нарушение обмена железа, а его длительное накопление.

После девяти дней хронического воздействия железа клетки еще не погибали, но переходили в состояние, которое авторы назвали chronoferroptosis — «хроноферроптоз». Это устойчивое состояние повышенной готовности к ферроптозу: клетки оставались живыми, однако становились гораздо чувствительнее к дополнительному окислительному стрессу.

Иначе говоря, между здоровой клеткой и ее гибелью существует длительный промежуточный этап.

И именно этот период может оказаться наиболее перспективным для будущего лечения.

Значит ли это, что лекарство от старения уже найдено?

Нет.

Это исследование проводилось исключительно на культурах человеческих клеток.

Авторы сами подчеркивают, что впереди остаются эксперименты на животных, затем — клинические исследования, если результаты подтвердятся.

Но работа важна по другой причине.

Сегодня уже существуют экспериментальные препараты, способные воздействовать на acid ceramidase. Они разрабатывались для других заболеваний.

Это означает, что найденная мишень принципиально доступна для лекарственного воздействия.

Именно поэтому исследователи считают acid ceramidase перспективной отправной точкой для будущих геропротекторных препаратов.

Что это может изменить в будущем

Еще недавно борьба со старением сводилась главным образом к поиску способов замедлить повреждение клеток.

Теперь появляется другая стратегия.

Не обязательно защищать каждую стареющую клетку.

Возможно, эффективнее научиться избирательно удалять именно те клетки, которые уже начали вредить организму.

Если удастся делать это безопасно, можно будет не столько увеличить продолжительность жизни, сколько продлить период жизни без тяжелых возрастных заболеваний — то, что ученые называют healthspan.